生物学家发现了一个触发细胞挤压的机制——消除不需要的细胞的过程

细胞挤压的触发

在胚胎发育期间,埃贝罗斯胚胎(绿色)挤出细胞(在图像中心处的洋红色细胞)。信用:图像由研究人员提供

研究表明,这种消除不需要的细胞的方法也可能保护癌症。

对于所有动物,消除一些细胞是胚胎发育的必要部分。活细胞在成熟组织中也自然脱落;例如,肠道的衬里每隔几天越过。

一种方式使生物体摆脱不需要的细胞是通过称为挤出的过程,使得允许细胞被挤出一层组织而不会破坏留下的细胞层。麻省理工学院现已发现生物学家发现,当细胞无法复制其时,触发此过程脱氧核糖核酸在细胞分裂期间。

研究人员在蠕虫身上发现了这种机制C. Elegans.,他们表明,相同的过程可以由哺乳动物细胞驱动;他们认为挤出可以作为身体消除癌症或癌前细胞的一种方法。

“细胞挤出是生物体使用的细胞消除机制,与海绵,昆虫和人类一样多样化,”MIT麦戈尔恩脑研究所麦戈尔恩研究所的成员,罗伯特霍尔维茨(MIT)的大卫H.Koch教授H. Rocert Horvitz。yabo124科赫综合癌症研究所,霍华德休斯医学院调查员,以及研究的高级作者。“发现挤出的发现是由于DNA复制的失败而导致的是出乎意料的,并提供了一种思考和可能干预某些疾病,特别是癌症的新方法。”

MIT Postdoc Vivek Dwivedi是本文的主要作者,该论文于2021年5月5日发表自然。Other authors of the paper are King’s College London research fellow Carlos Pardo-Pastor, MIT research specialist Rita Droste, MIT postdoc Ji Na Kong, MIT graduate student Nolan Tucker, Novartis scientist and former MIT postdoc Daniel Denning, and King’s College London professor of biology Jody Rosenblatt.

卡在细胞周期中

在20世纪80年代,Horvitz是第一个分析一种叫做细胞凋亡的程序性细胞自杀的科学家之一,该生物用来消除不再需要的细胞。他使用了他的发现C. Elegans.这是一种含有959个细胞的微小线虫。每个细胞的发育谱系是已知的,胚胎发育每次都遵循相同的模式。在整个发育过程中,产生了1090个细胞,131个细胞通过凋亡发生程序性细胞自杀。

Horvitz的实验室后来表明,如果蠕虫发生基因突变,不能通过细胞凋亡来消除细胞,那么这131个细胞中的一些将会通过细胞挤压来消除,而细胞挤压似乎可以作为细胞凋亡的备用机制。然而,这种挤压过程是如何被触发的,仍然是个谜。

为了解开这种神秘,dwivedi表演了超过11,000的大规模屏幕C. Elegans.基因。一个接一个,他和他的同事击倒了蠕虫中每个基因的表达,无法进行细胞凋亡。该屏幕允许它们识别在开发过程中对电池挤出的转向关键的基因。

令研究人员惊讶的是,许多被发现是挤压所必需的基因参与了细胞分裂周期。这些基因主要在细胞周期的第一步活动,包括启动细胞分裂周期和复制细胞的DNA。

进一步的实验表明,最终被挤压的细胞最初会进入细胞周期,并开始复制它们的DNA。然而,它们似乎被卡在这个阶段,导致它们被挤压。

最终被挤出的大多数细胞异常小,并且由不等细胞分裂产生,导致一个大女儿细胞和一个更小的细胞。研究人员表明,如果它们干扰控制该过程的基因,使得两个子细胞更接近相同的尺寸,通常将挤出的细胞能够成功完成细胞周期并没有挤出。

研究人员还表明,非常小的细胞完成细胞周期的失败源于复制DNA所需的蛋白质和DNA构建块的短缺。在其他关键蛋白中,细胞可能不具有足够的酶,称为LRR-1,这对于DNA复制至关重要。当DNA复制档位时,负责检测复制应力的蛋白质通过灭活称为CDK1的蛋白质快速停止细胞分裂。CDK1还控制细胞粘附,因此研究人员假设当CDK1关闭时,细胞失去了粘性和分离,导致挤出。

癌症的保护

Horvitz的实验室随后与Rosenblatt带领的国王大学伦敦的研究人员合作,调查哺乳动物细胞是否可以使用相同的机制。在哺乳动物中,细胞挤出在替换肠道,肺等器官和其他器官的衬里起着重要作用。

研究人员使用一种叫做羟基脲的化学物质在细胞培养的犬肾细胞中诱导DNA复制应激。这种处理使细胞的挤出率增加了四倍,研究人员发现,被挤出的细胞进入了细胞周期的一个阶段,DNA在被挤出之前被复制。他们还表明,在哺乳动物细胞中,众所周知的癌症抑制因子p53参与了经历复制应激的细胞的初始挤压。

Dwivedi说,这表明除了其它癌症保护作用,P53还可以帮助消除癌症或癌前细胞来消除癌症或癌前细胞。

“复制应激是癌前细胞或癌前细胞的特征之一。这一发现表明,经受复制压力的细胞的挤压可能是一种肿瘤抑制机制,”他说。

从海绵到哺乳动物,许多动物都有细胞挤压现象,这一事实导致研究人员猜测,细胞挤压可能进化为一种非常早期的细胞消除形式,后来被涉及细胞凋亡的程序性细胞自杀取代。

“这种细胞清除机制只取决于细胞周期,”Dwivedi说。“它不需要像细胞凋亡那样的特殊机制来消除这些细胞,所以我们提出,这可能是一种细胞消除的原始形式。这意味着它可能是细胞清除的最初方式之一,因为它依赖于生物体产生更多细胞的相同过程。”

参考文献:Vivek K. Dwivedi、Carlos Pardo-Pastor、Rita Droste、Ji Na Kong、Nolan Tucker、Daniel P. Denning、Jody Rosenblatt和H. Robert Horvitz于2021年5月5日发表的《复制应激通过挤压促进细胞消除》自然
DOI: 10.1038 / s41586 - 021 - 03526 - y

德维维迪在麻省理工学院获得博士学位,在进入麻省理工学院读研之前是一名呼拉纳学者。这项研究得到了霍华德·休斯医学研究所和美国国立卫生研究院的支持。

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