生物学家发现保护线粒体的途径

科学家发现途径保护线粒体

麻省理工学院生物学家已经发现了当他们的蛋白质进口出错时靶向帮助线粒体的第一个细胞反应。图片由研究人员和艾拉马鲁工作室提供。

麻省理工学院科学家发现一种途径,将蛋白质进口到线粒体进口到线粒体,并在该过程开始时引发蜂窝响应。

如果大多数人留出了基本生物学的一个事实,那就是线粒体是细胞的动力孔。yabo124因此,它们分解分子并制造新的分子以产生寿命所需的燃料。但线粒体依赖于一流的蛋白质来维持这种能源生产。几乎所有的蛋白质都是在周围的凝胶状细胞质中制造的,并且必须进口到线粒体中以保持省力的运行。

麻省理工学院生物学家的二重奏揭示了线粒体表面的交通堵塞蛋白质的交通堵塞防止进口的情况。它们描述了线粒体如何与其余细胞通信以发出问题,以及细胞如何应对保护线粒体。该新发现的分子途径称为Mitocpr,检测进口意外,并在这种压力中保留线粒体功能。

“This is the first mechanism identified that surveils mitochondrial protein import, and helps mitochondria when they can’t get the proteins they need,” says Angelika Amon, the Kathleen and Curtis Marble Professor of Cancer Research in the MIT Department of Biology, who is also a member of the Koch Institute for Integrative Cancer Research at MIT, a Howard Hughes Medical Institute Investigator, and senior author of the study. “Responses to mitochondrial stress have been established before, but this one specifically targets the surface of the mitochondria, clearing out the misfolded proteins that are stuck in the pores.”

Hilla Weidberg是AMON实验室的邮局,是该研究的主要作者,它于4月13日出现在科学中。

加油站

Mitochondria可能很久以前开始了独立的实体,然后被宿主细胞吞没。他们最终放弃了控制并将大部分重要的基因移到不同的细胞器,核,其中剩下的细胞的遗传蓝图被储存。来自这些基因的蛋白质产品最终在细胞核外的细胞质中进行,然后引导到线粒体。这些“前体”蛋白质含有特殊的分子邮政编码,其通过线粒体表面的通道引导到它们各自的家庭。

蛋白质必须展开并用窄沟道呈奇螺纹,以进入线粒体。这造成了不稳定的情况;如果需求过高,或者蛋白质在不应该折叠时,瓶颈不会通过。当线粒体膨胀以使自己更多的人或患有耳聋 - 障碍综合征和亨廷顿的疾病时,这可以简单地发生这种情况。

“我们所识别的机器似乎似乎逐步坐在线粒体表面上的蛋白质,并将它们送到退化,”Amon说。“另一种可能性是,这种巨大的途径可能实际上展开了这些蛋白质,并且在这样做时,请给他们第二次机会被膜被推动。”

最近在酵母中鉴定另外两条途径,也响应积累的线粒体蛋白。然而,两者都只是清除蛋白质从线粒体周围的细胞质拒绝,而不是除去在线粒体本身上收集的蛋白质。

“我们知道对线粒体应激的各种反应,但没有人描述了对蛋白质导入缺陷的反应,该蛋白质进口缺陷特异性保护的线粒体,这正是米科普特的恰好,”威德伯格说。“我们想知道细胞是如何对这些问题做出反应的,因此我们旨在过载进口机械,导致许多蛋白质同时冲入线粒体,触发蜂窝响应。”

“是什么让我们的细胞绝对依赖线粒体是细胞生物学中的百万美元问题之一,”哈佛大学分子和细胞生物学教授Vlad Denic说。yabo124“这项研究揭示了这个问题的一个有趣的翻转方:当你做出线粒体的生活时,他们被编程为”帮助我们“,所以宿主细胞来到他们的救援?这种工作在人类发展和疾病方面的可能改造可能是非常令人印象深刻的。“

理解的途径

大约二十年前,研究人员开始注意到保护细胞对药物和其他异物的基因,称为多药耐药性(MDR)反应 - 也在酵母线粒体突变体中表达了一些未知原因。这表明蛋白质负责与之结合脱氧核糖核酸并启动MDR响应必须具有双重目的,有时也触发第二个单独的路径。但正是与线粒体相关的第二个途径是如何留下谜。

“二十年前,科学家认为米科普斯是一种针对线粒体功能障碍的某种机制,”威德贝格说。“今天我们终于表征了它,给出了它的名称,并确定了其精确功能:帮助线粒体蛋白质进口。”

随着进口过程的放缓,AMON和Weidberg确定发起Mitocpr的蛋白质 - 转录因子PDR3 - 与细胞核中的DNA结合,诱导称为CIS1的基因的表达。所得的CIS1蛋白与线粒体表面的沟道结合,并重新募集另一种蛋白质,AAA +腺苷三磷酸酶MSP1,以帮助透明来自线粒体表面的不动蛋白质并介导它们的降解。尽管MDR响应途径与MITOCPR的不同之处,但依赖于PDR3激活。事实上,Mitocpr需要它。

“两条途径是否相互互动是一个非常有趣的问题,”阿蒙说。“线粒体制造了大量的生物合成分子,并阻止通过汇集蛋白质进口的功能可能导致中间代谢物的积累。这些可能对细胞有毒,因此您可以想象激活MDR反应可能会抽出有害的中间体。“

激活PDR3以启动Mitocpr的问题尚不清楚,但Weidberg对来自毒性代谢物中间体的积聚有关的一些思想。还尚未确定是否存在更复杂的生物体中类似的途径,尽管存在一些证据表明线粒体除了酵母之外的其他真核菌中的核与细胞核通信。

“这只是如此经典的研究,”阿蒙说。“没有复杂的高通量方法,只有传统的,简单的分子生物学和细胞生物学测定,具有几种显微镜。yabo124这几乎就像你在20世纪80年代看到的东西。但那只是去展示 - 到这一天 - 这是有多少发现。“

该研究由国家卫生研究所和Koch Institute支持(核心)授予国家癌症研究所资助。Amon也是霍华德休斯医学院的调查员,并为生物医学研究的格伦基金会。Weidberg由Jane Coffin Childs Memorial Fund,欧洲分子生物学组织长期奖学金以及以色列国家博士后计划推进科学的博士学位。yabo124

出版物:Hilla Weidberg&Angelika Amon,“Mitocpr-A监测途径,以保护线粒体以应对蛋白质进口压力,”Science,2018年4月13日:Vol。360,问题6385,eaan4146;DOI:10.1126 / Science.Aan4146

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