血小板是COVID-19患者致命器官损伤的关键

红细胞,T淋巴细胞,血小板

血小板和血管内膜细胞之间异常的串音是重症患者致命器官损伤的原因之一新冠肺炎一项新的研究发现。

由纽约大学格罗斯曼医学院的研究人员领导的这项研究揭示了血小板和细胞碎片发出的蛋白质信号,当暴露在大流行病毒中时,这些细胞碎片会导致血液凝固、产生炎症、异常凝血,并损害血管。

9月8日在网上发表科学的进步,该工作鉴定了两个相关基因,S1000A8和S1000A9,其在Covid-19患者的血小板中出现,导致它们制造更多骨髓素相关的蛋白质(MRP)8和14.较高水平的两种蛋白质,已知的两种蛋白质为了作为对并且在免疫细胞中存在大量,在研究中与血管中的凝血性和炎症水平更高,疾病严重程度和较长的医院住院。

为了支持血小板是COVID-19血管损伤的核心的理论,研究小组还提出了通过血小板表面蛋白P2Y阻止血小板激活的已知药物的证据12.(氯吡格雷或替格瑞洛)可减少与covid -19相关的血管炎症。该研究还发现,暴露于covid -19的血小板主要通过一种名为p-选择素的蛋白质改变血管内膜细胞(内皮细胞),这种蛋白质使血小板更粘稠,更有可能形成凝块。

“我们的调查结果揭示了血小板 - 19血管损伤中的血小板的新作用,并且可以在很大程度上解释什么使Covid-19病毒比引起普通感冒的亲属更加致命,”相应的作者Tessa Barrett说:“博士学位,纽约兰松健康部医学系的研究助理教授。

更好的理解

该研究的作者说,异常的全身炎症和血凝在大流行早期被确定为严重COVID-19的核心特征,这两者被认为是相互关联的。由于血液成分对血管损伤的反应是引发炎症,并通过黏稠形成凝块,血小板被认为是观察到的损伤的罪魁祸首。此外,越来越多的证据表明,血小板和内皮细胞之间的相互作用可能对这些疾病机制很重要。

在目前的研究中,小血管内皮细胞暴露于COVID-19患者或健康的类似患者(对照组)的血小板释放的液体中。遗传物质(核糖核酸然后测序以读取在每种情况下读取分子“字母”的分子“字母”的顺序。在Covid-19活化的血小板存在下,在暴露于它们的内皮细胞的活性中观察到变化,485个转录物使活性较少,803次。在Covid-19中不同的基因与凝血,炎症和内皮细胞之间的连接弱化有关,这使血清渗入组织以引起严重案例中所见的肺水肿,患者的肺部填充液体。

通过与数据库的交叉比对,从最初的潜在罪魁祸首的大量名单中,将候选名单缩减为两个相关的遗传物质片段:S100A8和S100A9,它们为MRP 8和14的构建编码。如果患者感染新冠病毒,血小板等细胞产生的MRP8/14比没有感染的患者增加166%。MRP8/14水平升高与COVID-19住院患者的异常凝血(血栓)、炎症和危重疾病有关。有趣的是,S100A8/A9在血小板暴露于引起普通感冒的大流行病毒CoV-OC43的亲属后并没有发生上调。

此外,该研究小组还发现,血小板驱动的内皮损伤和异常凝血可能是通过血小板成分α颗粒中的p选择素的作用发生的。p-选择素通常位于α颗粒内部,当血小板被激活时,它“翻转”到外部,在那里它促进血小板凝结,并发出信号,使局部免疫反应升温。

研究人员还发现抗凝血p2y12.抑制剂在四周内将血小板中S100A8和S100A9的表达减少了18%,并且在实验室试验中防止了Covid-19血小板诱导血管损伤。

“目前的研究支持血小板通过P-SELETIN激活内皮细胞的理论,并且P-SELETIN和MRP8 / 14都有助于血管损伤和增加的垂死风险,”高级研究作者Jeffrey S. Berger,MD说纽约州Grossman医学院预防心血管疾病中心和医学教授的中心。“随着我们的团队还领导Activ4a,在Covid-19中的大型,正在进行的NIH资金,抗凝血试验中,我们目前在患者中测试P2Y12抑制剂是否可以更好地防止严重疾病,结果呈现在美国心脏11月份协会年会。“

Activ-4a还将很快开始测试P-Selectin抑制剂的效果,称为Croizanlizumab在与Covid-19住院的患者中,Berger说。靶向p-选择蛋白可以阻断血小板和内皮细胞活化,以及它们的相互作用 - 其中P2Y12抑制剂仅解决血小板。

参考:作者:Tessa J. Barrett, MacIntosh Cornwell, Khrystyna Myndzar, Christina C. Rolling, Yuhe Xia, Kamelia Drenkova, Antoine Biebuyck, Alexander T. Fields, Michael Tawil, Elliot Luttrell-Williams, Eugene Yuriditsky, Grace Smith, Paolo Cotzia, Matthew D. Neal, Lucy Z. Kornblith, Stefania Pittaluga,Amy V. Rapkiewicz, Hannah M. Burgess, Ian Mohr, Kenneth A. Stapleford, Deepak Voora, Kelly Ruggles, Judith Hochman和Jeffrey S. Berger, 2021年9月8日,科学的进步
DOI:10.1126 / sciadv.abh2434

除了巴雷特和伯杰,纽约大学朗格尼健康研究的作者还有医学系的麦金托什·康威尔、Khrystyna Myndzar、克里斯蒂娜·罗林、夏玉河、卡梅利亚·德伦科娃、安东尼·比贝克、迈克尔·塔维尔、埃利奥特·卢特雷尔-威廉姆斯、尤金·尤里迪茨基和朱迪思·霍克曼;系统遗传学研究所的Kelly Ruggles,病理学系的Paolo Cotzia;Amy Rapkiewicz,纽约大学朗格尼长岛医院病理科副教授;以及微生物系的汉娜·伯吉斯,伊恩·莫尔和肯尼斯·斯特普尔福德。yabo124加州大学旧金山分校外科的Alexander Fields、Lucy Kornblith和Stefania Pittaluga也是作者;美国国家癌症研究所癌症研究中心的Grace Smith,匹兹堡大学外科学系的Matthew Neal,以及杜克大学医学院杜克应用基因组学和精准医学中心的Deepak Voora。

该研究由国家健康机构资助1OT2HL156812-01,R35HL144993,R35GM119526,R01HL118049,1T32GM136573-01,UL1TR001445和P30CA016087;美国心脏协会授予18CDA34110203AHA,美国血液学会授予18-A0-00-1001884,Deutsche Forschungsgemeinschaft(德国研究基金会)Grant Ro 6121 / 1-1;以及通过国家推进翻译科学中心的资金(NCATS)。

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