突破发现可以为有效的新非阿片类药物止痛药铺平道路

人腺苷A1受体低温电子显微镜结构

人腺苷A1受体(蓝色)绑定到其信号蛋白的低温电子显微镜结构的图示(粉红色,绿色,和紫色),腺苷(紫色球)和一个验证的概念的非阿片类镇痛药(着色为橙色球)。来源:(C)莫纳什大学

研究人员解锁可能导致非阿片类药止痛药的关键来治疗慢性疼痛。

蒙纳士大学的研究人员已经取得了突破性的发现,可以为开发新的非阿片类药物止痛药(镇痛药)铺平道路,以安全有效地治疗神经性疼痛。

这项研究今天发表在权威杂志自然

神经病理性疼痛是一种慢性疼痛的,如果你的神经系统损坏或不能正常工作可能发生,并且可以通过损伤,病毒感染或癌症治疗引起的,或者是条件的症状或并发症,如多发性硬化和糖尿病。

来自世界着名的药物研究人员的新研究,由蒙纳士药学科学(MIPS)和Monash Biomedicine Discovery Institute(BDI)展示了一种靶向腺苷A1受体蛋白的新模式,这些蛋白长期被认为是对于非阿片类药物止痛药的有希望的治疗靶标,以治疗神经性疼痛,但由于缺乏足够的目标选择性以及不良的不良影响,止痛药的发育失败。

https://youtu.be/VFhH0YXnPAg
腺苷人A1腺苷受体和变构配体MIPS521的激活。来源:(C)莫纳什大学

In the study, Monash researchers used electrophysiology and preclinical pain models to demonstrate that a particular class of molecule, called a ‘positive allosteric modulator’ (PAM), can provide much more selective targeting of the A1 receptor by binding to a different region of the protein than traditional, previously investigated, activators.

在研究另一突破是由低温电子显微镜(cryoEM)的应用促进了解决A1受体结合于它的两个天然活化剂,腺苷,和止痛剂PAM的高分辨率结构,从而提供的第一原子级快照其中,这些药物结合。

慢性疼痛仍然是一个广泛的全球性健康负担,与缺乏目前的治疗方案导致对阿片类止痛药,其在慢性(特别是神经性)疼痛提供了有限的缓解过度依赖,同时表现出严重的不良反应,如呼吸抑制和瘾。

新的Monash Discovery提供了研究人员开发缺乏这种副作用的非阿片类药物的机会。

联合相应的研究和药剂业及制药科学(家MIPS)的学院院长的作者阿瑟·克里斯托波洛斯教授说:“这个世界是一个全球性的阿片危机之中,并有非阿片类药物的迫切需要药物是既安全又有效。”

副教授温迪Imlach,谁是BDI的疼痛机制实验室和相应的工作合着者的头,说:“这项研究帮助我们更好地了解托换变构药物作用机制。其中我们发现了令人兴奋的事情是,不仅能减少神经性疼痛用最少的不良影响的PAM中,但它们实际上提高其有效性的水平脊髓疼痛信号变得更强 - 从而突出变构药品的潜力这是疾病的上下文敏感的唯一。”

Christopoulos教授补充说:“这多学科研究现在为我们的药物发现管道的下一个阶段,将利用基于结构的见解为新的非阿片类药物的变构设计成功地治疗慢性疼痛的宝贵启动板”。

参考文献:“腺苷A的积极变构机制1receptor-mediated analgesia” by Christopher J. Draper-Joyce, Rebecca Bhola, Jinan Wang, Apurba Bhattarai, Anh T. N. Nguyen, India Cowie-Kent, Kelly O’Sullivan, Ling Yeong Chia, Hariprasad Venugopal, Celine Valant, David M. Thal, Denise Wootten, Nicolas Panel, Jens Carlsson, Macdonald J. Christie, Paul J. White, Peter Scammells, Lauren T. May, Patrick M. Sexton, Radostin Danev, Yinglong Miao, Alisa Glukhova, Wendy L. Imlach and Arthur Christopoulos, 8 September 2021,自然
DOI:10.1038 / S41586-021-03897-2

这项工作是与来自悉尼大学,堪萨斯州和东京,乌普萨拉大学的研究人员合作进行的,以及膜蛋白的Cryo-Croto-Crotonic显微镜的弧中心。它得到了澳大利亚国家卫生和医学研究委员会的支持,澳大利亚研究委员会,澳大利亚心脏基金会,美国心脏协会和国家卫生研究院以及瑞典研究委员会。

1条评论在“突破性发现可能铺平道路,有效的新非阿片类止痛药”

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