染色体实际上看起来远远不如来自高中教科书的图片

染色质结构

使用原位杂交和超分辨率显微镜的多重荧光产生这种多彩多姿的染色质图像。信誉:小威庄实验室

高分辨率,单细胞中人染色体的3D图像揭示了如何脱氧核糖核酸结构可能会影响其功能。

在高中教科书中,人类染色体被描绘为Wonky Xs,如两个热狗卡住在一起。但这些图像远非准确。“90%的时间,”Jun-Han Su说,“染色体不存在。”

去年,苏毕业于他的博士学位,他和三个当前的博士。艺术与科学研究生院的候选人 - 浦铮,塞康金发和波格丹巴丹·潘登 - 捕获了人类染色体的高分辨率3D图像,是我们DNA的复杂房屋。现在,这些图像可以提供足够的证据来将这些XS变成更复杂但更准确的符号,而不仅可以教导下一代科学家,而且帮助目前的发电解开奥秘关于染色体结构如何影响函数。

所有的生物,包括人类,都必须创造新的细胞来取代那些太过陈旧和磨损而不能正常工作的细胞。要做到这一点,细胞分裂并复制它们的DNA, DNA被包裹在染色质中迷宫般的库中,染色质是染色体内部的物质。沿着直线延伸,单个细胞中的DNA可以达到6英尺,所有这些都被包裹在细胞核中紧密而复杂的结构中。仅仅一个错误复制或重绕遗传物质就可能导致基因突变或故障。

放大足够接近以查看染色质结构很难。但看着结构和功能仍然更加困难。现在,在8月份发表的论文中细胞,庄和她的团队报告了一种新的方法,将染色质的结构和行为映像在一起,连接点来确定一个人如何影响另一个以保持适当的功能或引起疾病。

小戴维·b·阿诺德(David B. Arnold)科学教授庄说:“确定3D组织非常重要,这有助于理解这种组织背后的分子机制,也有助于理解这种组织如何调控基因组功能。”

利用他们新的高分辨率3D成像方法,该团队开始从所有46条染色体的广角图像和一条染色体的一个部分的特写图像中构建染色体图谱。为了给那些太小而无法成像的东西成像,他们捕捉了每个DNA链上的连接点(“基因组位点”)。通过连接大量的点,它们可以形成染色质结构的全貌。

但有一个障碍。庄教授说,在此之前,它们能够成像和识别的点的数量受到它们能同时成像的颜色数量的限制:三种颜色。三个点不能构成一个全面的画面。

所以,庄和她的团队提出了一个顺序方法:图像三个不同的基因座,熄灭信号,然后在快速连续中映像另外三个。通过该技术,每个点都获得两个识别标记:颜色和图像圆。

“现在我们实际上有60个基因座同时成像和本地化,重要的是,鉴定,”庄子说。

仍然是覆盖整个基因组,他们需要更多 - 成千上万 - 所以他们转向已经用于组织和存储大量信息的语言:二进制。通过在不同的染色质基因座上印刷二元条码,它们可以在稍后图像图像映像并解码其身份。例如,在圆形中成像但不是圆形的分子获取以“10”开始的条形码使用20位条形码,团队可以在仅20轮成像中区分2,000个分子。“在这种组合方式中,我们可以增加成像并更快地识别的分子数量,”庄子说。

通过这种技术,该团队每种细胞成像大约2,000个染色质基因座,从他们之前的工作增加超过10倍,足以形成染色体结构在其本地栖息地的高分辨率图像。但他们没有阻止那里:他们也会上成像转录活动(何时核糖核酸从DNA复制遗传物质)和核结构,如核斑点和核仁。

有了基因组的3D谷歌图,他们就可以开始分析这些结构是如何随着时间变化的,以及这些区域移动是如何帮助或伤害细胞分裂和复制的。

研究人员已经知道染色质被分为不同的区域和领域(就像沙漠和城市)。但这些地形在不同类型的细胞中是什么样子的,以及它们是如何发挥作用的,仍然是未知的。通过高分辨率的图像,庄和他的团队确定,基因丰富的区域(“基因丰富”)倾向于聚集在任何染色体上的相似区域。但是基因少的区域(“基因贫乏”)只有在共用同一条染色体的情况下才会聚集在一起。有一种理论认为,基因丰富的区域是基因转录的活性位点,它们像工厂一样聚集在一起,以提高生产效率。

虽然在证实这一理论之前还需要更多的研究,但现在有一件事是确定的:局部染色质环境影响转录活性。结构会影响功能。研究小组还发现,没有两条染色体看起来是相同的,即使在其他方面完全相同的细胞中也是如此。要想发现人体每个细胞的每个染色体是什么样子,需要做的工作远比一个实验室单独完成的工作要多得多。

“庄说:”这不可能建立在我们的工作中。““我们需要在许多实验室的工作中建立许多实验室,以便全面了解。”

参考文献:“染色体的3D组织的基因组成像和染色质的转录活动”由Jun-Han Su,Pu Zheng,Seon S. Kinrot,Bogdan Bintu和Xiaowei庄,2020年8月20日,细胞
DOI:10.1016 / J.Cell.2020.07.032

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