联合药物治疗延迟了黑色素瘤患者的耐药性

基斯费海提

基斯费海提。图片由Dana-Farber癌症研究所提供

最近的一项研究表明,使用激酶抑制剂Dabrafenib和Trametinib的组合治疗,同时靶向同一生长因子途径中的不同点,延迟了BRAF阳性转移性恶性黑色素患者的治疗抗性的发展。

用激酶抑制剂Dabrafenib和Trametinib治疗的相I / II研究的结果9月29日在线发表于新英格兰医学杂志与在维也纳举行的欧洲医学肿瘤学会会议上的演讲相一致。

HMS和马萨诸塞州总医院癌症中心的医学副教授Keith Flaherty说:“我们之所以对这种组合进行研究,是因为我们和其他研究人员已经对BRAF抑制剂治疗的耐药性的分子基础进行了研究。”Keith Flaherty是NEJM报告的主要作者,也是这项研究的主要研究者。“我们发现,将MEK抑制剂trametinib加到BRAF抑制剂dabrafenib中,明显延缓了耐药性的出现。事实上,这种组合的效果至少是单独抑制BRAF的两倍。”

在大约一半的转移性黑色素瘤患者中,肿瘤生长是由保持BRAF蛋白(MAPK细胞生长途径的一部分)不断激活的突变驱动的。近年来,抑制BRAF活性的药物已迅速阻止并逆转了约90%的接受治疗的患者的肿瘤生长,但大多数患者的反应是暂时的,肿瘤生长会在六到七个月后恢复。对这种抗性如何产生的研究表明,MAPK通路通过激活MEK(通路中另一种蛋白质)被重新开启。基于有希望的动物研究结果,目前的研究旨在测试同时抑制BRAF和MEK蛋白是否可以延迟治疗耐药性。

Sponsored by GlaxoSmithKline, the study by researchers at 14 sites in the U.S. and Australia tested two of the company’s drugs—BRAF inhibitor dabrafenib and MEK inhibitor trametinib, both oral medications currently being evaluated by the FDA as single-agent therapeutics—in adult patients with BRAF-expressing malignant melanoma. Phase I testing confirmed that there were no drug-to-drug interactions between the two agents and evaluated the safety of different dose combinations. In the open-label phase II portion of the study, 162 patients were randomized into three groups that received different dose combinations: two daily 150-mg doses of dabrafenib plus one 2-mg trametinib dose, the same dabrafenib dose with a 1-mg dose of trametinib, or treatment with dabrafenib alone. Participants receiving dabrafenib alone were able to cross over to the full-dose combination treatment if their cancer resumed progression.

在耐药性的出现方面,两种联合治疗方案导致了明显的延迟——大约比单独使用达非尼多4个月。经过一年的治疗后,接受全剂量联合治疗的患者中有41%的癌症没有恶化,而接受单一药物治疗的患者中只有9%的癌症没有恶化。副作用的发生,如皮疹和鳞状细胞癌(一种恶性程度较低的皮肤癌)的发生,与只使用两种药物中的一种时常见的情况相似,而一些副作用在联合治疗中出现的频率较低。

这种联合疗法,目前正在一个更大的III期研究中进行测试,推迟了大多数参与者的耐药,但并没有阻止耐药。Flaherty说:“我们需要继续关注这种联合疗法产生的耐药性机制,以便我们能够更好地了解一旦出现耐药性时如何治疗患者,或者开发其他联合疗法以进一步防止复发。”“我们还需要看看这种方法是否可以作为手术后预防复发的有效辅助治疗。这可能对患者的影响最大。”

图片:Dana-Farber癌症研究所

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