电晕抑制剂:X射线筛选鉴定了对Covid-19治疗的有前途的药物

蛋白质X射线晶体学

在蛋白质x射线晶体学中样品的直接视图:微小的针(尖端在中心)携带晶体样品,并牢牢地固定在光束线P11上的样品支架上。信贷:©谜底/ C。施密德

广泛的x射线扫描显示与关键病毒蛋白结合。

包括来自MPSD的科学家,包括来自MPSD的科学家团队已经确定了对抗毒品的几个候选人SARS-CoV-2冠状病毒在德国电子同步(德国电子Syschrotron)使用Petra III X射线光源(谜底)。它们与病毒的重要蛋白质结合,因此可能是对Covid-19的药物的基础。在所谓的X射线筛选中,缺饮LED研究团队测试了几乎有6000种已知的活性物质,这些物质已经存在于短时间内的其他疾病。在测量大约7000个样本后,该团队能够识别与主要蛋白酶结合的37种物质(m)SARS-COV-2病毒,因为科学家今天在线在线报告科学。这些物质中的七种抑制蛋白质的活性,从而减慢病毒的倍增。其中两个人如此开心地这样做,他们目前正在进一步调查临床前研究。这种药物筛查 - 可能是其种类中最大的筛选 - 还揭示了药物的主要蛋白酶上的新装订位点,药物可以耦合。

与疫苗相比,这有助于健康的人抵御病毒,药物研究正在寻找减缓或阻止已经感染的人身体繁殖病毒的药物。病毒不能自己重现。相反,它们将自己的遗传物质引入其宿主的细胞中,并使它们产生新的病毒。蛋白质如病毒的主要蛋白酶在该过程中起重要作用。蛋白酶根据病毒遗传物质的蓝图将宿主细胞产生的蛋白质链切成病毒繁殖所必需的较小部分。如果可以阻挡主蛋白酶,则可以中断循环;病毒不能再繁殖并且感染被击败。

Desy's Petra III研究LightSource的Beamline P11专注于结构生物学研究。yabo124这里,蛋白质的三维结构可以用原子精度成像。由贫民物理学家艾克商品领导的研究小组使用这种特殊能力来检查几千个活性物质,以查看它们是否“码头”到主要蛋白酶 - 阻止它的第一个重要步骤。就像锁中的钥匙一样,药物分子适合蛋白酶的结合中心。由于这些活性物质已经被批准用于人类或目前正在测试的,因此适用于对抗SARS-COV-2的候选者因此可以在临床试验中使用更快,节省数月或多年的药物开发。

光束线上的机器人设备仅在每次三分钟内处理超过7000个测量。在自动化数据分析的帮助下,团队能够将小麦从谷壳中迅速分开。“使用高通量法,我们能够找到与主要蛋白酶结合的37种活性物质,”推出实验的商品说。

MPSD国际马克斯普朗克研究学院(Max Planck Research School imps - ufast)的研究合著者Lourdu Xavier描述了这一过程:“具有挑战性的部分是用单晶筛选方法筛选6000多种药物。它要求数十人连续几周24小时工作,培育晶体,用药物浸泡,捕鱼,冷冻晶体,并将其装入机器人工作站进行x射线扫描。这是一场马拉松兼接力赛。卢杜泽维尔说。“这是一个了不起的团队的努力,我很高兴我们找到了一些绑定药物。

“随着这些令人兴奋的结果进入临床前试验,我们也具备了充分的条件,可以利用XFEL脉冲对变构药物结合机制的室温动力学进行更深入的了解,利用XFEL脉冲可以在短时间内获得数百万衍射图案。”

在下一步中,伯恩哈德科特热带研究所的研究人员研究了这些活性物质是否抑制或甚至防止细胞培养物中的病毒复制以及它们如何适应宿主细胞。这将合适的活性物质的数量减少到七个,其中两种,特别是特别脱颖而出。“活性物质Calpeptin和Pelitinib显然显示出具有良好细胞相容性的最高抗病毒。因此,我们的合作伙伴已经开始与这两种物质进行了临床前调查,“斯瓦西研究员SebastianGünther,第一作者解释说科学出版物。

在使用蛋白质结晶的药物筛选中,研究人员没有检查潜在药物的碎片,通常情况下,但药物的完整分子。然而,在此过程中,超过100名科学家的团队也发现了完全出乎意料的东西:它们在主要蛋白酶上发现了一个完全未知的主要蛋白酶的结合位点。“这不仅仅是一个很好的惊喜,我们能够在主要蛋白酶上发现一个新的药物约束力 - 结果,这可以真正只能在像Petra III这样的同步射线光源 - 但甚至是两个有前途的药物之一候选人精确地绑定了这个网站,“来自汉堡大学的Christian Betzel,该研究的共同发起者。

“即使这两个最有前途的候选人也没有进入临床试验,那些与主要蛋白酶结合的37种物质是基于它们的药物发展的有价值的数据库,”Patrick Reinke,Desy研究人员和公开的共同作者解释说。

参考:作者:Sebastian Günther, Patrick Y. A. Reinke, Yaiza Fernández-García, Julia Lieske, Thomas J. Lane, Helen M. Ginn, Faisal H. M. Koua, Christiane Ehrt, Wiebke Ewert, Dominik Oberthuer, Oleksandr Yefanov, Susanne Meier, Kristina Lorenzen, Boris KrichelJanine-Denise Kopicki, Luca Gelisio, Wolfgang Brehm, Ilona Dunkel, Brandon Seychell, Henry Gieseler, Brenna Norton-Baker, Beatriz Escudero-Pérez, Martin Domaracky, Sofiane Saouane, Alexandra Tolstikova, Thomas A. White, Anna Hänle, Michael Groessler, Holger Fleckenstein, Fabian Trost, Marina Galchenkova, Yaroslav Gevorkov, Chufeng Li, Salah Awel,Ariana Peck, Miriam Barthelmess, Frank Schluenzen, Paulraj Lourdu Xavier, Nadine Werner, Hina Andaleeb, Najeeb Ullah, Sven Falke, Vasundara Srinivasan, Bruno Alves França, Martin Schwinzer, Hévila Brognaro, Cromarte Rogers, Diogo Melo, Joanna J. Zaitseva-Doyle, Juraj Knoska, Gisel E. Peña-Murillo, Aida Rahmani Mashhour, Vincent Hennicke,本图斯·费希尔、约翰娜Hakanpää、Jan Meyer、Philip Gribbon、Bernhard Ellinger、Maria Kuzikov、Markus Wolf、Andrea R. Beccari、Gleb Bourenkov、David von Stetten、Guillaume Pompidor、Isabel Bento、Saravanan Panneerselvam、Ivars Karpics、Thomas R. Schneider、Maria Marta Garcia-Alai、Stephan Niebling、Christian Günther、Christina Schmidt、Robin Schubert, Han Huijong, Juliane Boger, Diana C. F. Monteiro, Linlin Zhang, Xinyuanyuan Sun, Jonathan Pletzer-Zelgert, Jan Wollenhaupt, Christian G. Feiler, Manfred S. Weiss, Eike-Christian Schulz, Pedram Mehrabi, Katarina Karnicar, Aleksandra Usenik, Jure Loboda, Henning Tidow, Ashwin Chari, Rolf Hilgenfeld, Charlotte Uetrecht, Russell Cox,Andrea Zaliani, Tobias Beck, Matthias Rarey, Stephan Günther, Dusan Turk, Winfried Hinrichs, Henry N. Chapman, Arwen R. Pearson, Christian Betzel和Alke Meents, 2021年4月2日,科学
DOI:10.1126 / science.abf7945

来自DESY, MPSD,汉堡大学和Lübeck的研究人员,Bernhard Nocht热带医学研究所,夫琅和费转化医学和药理学研究所,海因里希·皮特研究所,欧洲XFEL,欧洲分子生物学实验室EMBL,马克斯·普朗克学会,yabo124Helmholtz-Zentrum Berlin和其他机构都参与了这项工作。除了在P11测量站进行的实验外,还在PETRA III的EMBL测量站P13和P14进行了测量。

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