工程的天然杀手细胞可以消除胶质母细胞瘤癌症干细胞

天然杀手细胞停泊癌细胞图示

删除NK细胞中的TFG-β受体越突出免疫抑制,并在临床前模型中实现抗肿瘤活性。

德克萨斯州大学和德斯逊癌症中心的临床前研究发现,尽管胶质母细胞瘤干细胞(GSCs)可以通过天然杀伤(NK)细胞来靶向,但它们能够通过释放TFG-β信号蛋白来逃避免疫发作,该蛋白阻断NK细胞活性。然而,缺失NK细胞中的TFG-β受体使它们抵抗这种免疫抑制并使其成为抗肿瘤活性。

今天(6月17日,2021年6月)发表的调查结果临床调查杂志,建议工程NK细胞抵抗免疫抑制可以是使用基于NK细胞的免疫治疗胶质母细胞瘤的可行途径。

Katy Rezvani.

Katy Rezvani,M.D.,Ph.D.信贷:MD安德森癌症中心

“对利用免疫疗法有巨大兴趣,以改善胶质母细胞瘤患者的治疗,但迄今为止取得了有限的成功,”博士雷斯瓦尼,M.D.,Ph.D.,博士生疗法教授。“我们能够通过基因工程NK细胞克服大脑中的免疫抑制环境,然后能够消除肿瘤再生的GSCs。我们的早期结果鼓励我们希望应用类似的策略来探索额外的实体肿瘤类型的NK细胞疗法。“

胶质母细胞瘤是成人中最常见和最常见的原发性脑肿瘤形式。目前的治疗仅在短时间内有效,并且在抗治疗GSC的小群体的主要原因是额外的再现。因此,开发能够有效靶向GSC的新治疗是必要的。

Rezvani解释说,已发表的数据表明,NK细胞可能能够靶向GCS,但目前尚不清楚干细胞是否确实易于NK细胞杀伤。因此,她的团队设计了研究,以评估NK细胞如何对抗GSC。

Rezvani和她的研究团队已经努力推进NK细胞作为癌症治疗,通过MD Anderson的月球镜头计划®迅速发展科学发现,促进了培养患者的生命的有意义的临床进步。目前的工作得到了与弗雷德里克·兰,M.D.,神经外科椅子和艾米Heimberger,M.D.的弗雷德里克·朗,M.D.,现在在西北大学菲恩伯格医学院。

研究人员首先证实,NK细胞可以在体外靶向GSC。来自健康供体的未编辑的NK细胞能够消除患者衍生的GSC,而正常的脑细胞,称为星形胶质细胞不受影响。

为了探索NK细胞是否能够穿过血脑屏障来渗透脑肿瘤,该团队检查了在手术期间除去的肿瘤样品。胶质母细胞瘤样品含有高量的肿瘤渗透NK(Ti-NK)细胞。然而,分离的Ti-NK细胞不能在体外杀死GCSS,表明在脑中抑制了NK细胞。

研究人员接下来,使用蛋白质标记物和单细胞RNA测序来研究其活性水平。Ti-NK细胞相对于从健康供体的血液中分离的NK细胞显示抑制反应和免疫抑制的信号。

单细胞分析还揭示了Ti-NK细胞中TGF-β信号传导途径的激活,将其鉴定为免疫抑制的潜在机制。实际上,阻断具有各种抑制剂的TGF-β信号传导阻止GSC在NK细胞中激活该途径并抑制NK细胞活性。

该研究继续阐明GSCs响应于与NK细胞的直接细胞 - 细胞接触而产生TGF-β,该方法由α4整合蛋白蛋白调节。GSC释放的TGF-β激活其在NK细胞TGFBR2上的相应受体,以阻止其抗肿瘤活性。

使用患者衍生的GSC的体内模型,研究人员表明,将供体衍生的或同种异体,NK细胞与靶向α-整联蛋白或TGF-β受体的抑制剂相对于未处理的对照进行改善肿瘤对照。

更令人印象深刻的结果是使用同种异体NK细胞与TGFBR2遗传除去的结果。用这些基因编辑的NK细胞治疗导致总存活的显着改善相对于未经治疗的对照或用未编辑的NK细胞处理。

“这些发现支持基于NK细胞的免疫疗法的组合方法以及TGF-β信号轴的破坏,以克服大脑中GSCs的免疫防御,”Rezvani表示。“根据这些调查结果,我们正在努力推出一种评估这种实验方法作为一种新的胶质母细胞瘤的治疗方法。”

参考:2021年6月17日,临床调查杂志

除月亮射击计划外,该研究是由Ann and Clarence Cazalot Jr.的支持,Marnie Rose基金会博士,脑癌(P50CA127001)和国家健康研究院(NIH))(CA016672; CA120813; P30CA16672)。这里的纸张可以找到合作作者的完整列表及其披露。

是第一个评论在“工程自然杀手细胞可以消除胶质母细胞瘤癌症干细胞”

发表评论

电子邮件地址是可选的。如果提供的话,您的电子邮件不会发布或共享。