基因变化与自闭症、精神分裂症和药物成瘾的严重重复行为有关

小鼠大脑的粒状体神经元

老鼠大脑中的绿色荧光突出了成群的纹状体神经元(黄色箭头所示),这些神经元向中脑中产生多巴胺的细胞(黄色箭头所示)发送远距离连接(同样为绿色)。粒体基因激活与过度重复行为相关。信贷:吉尔Crittenden

格雷比尔实验室确定了与成瘾和精神分裂症模型中常见的异常重复行为有关的基因。

极端的重复性行为,如拍手、身体摇摆、抓皮肤和嗅鼻,在一些大脑疾病中很常见,包括自闭症、精神分裂症、亨廷顿氏病和药物成瘾。这些行为被称为刻板印象,在药物成瘾和自闭症的动物模型中也很明显。

在一项新的研究中发表在欧洲神经科学杂志,McGovern脑大脑研究所的研究人员已经发现在开始这些严重重复行为之前在大脑中激活的基因。

“我们的实验室已经发现了一小一组基因,这些基因是在吸毒成瘾动物模型中的陈规定型行为的发展中受到监管的。”麻省理工学院安·格雷贝尔教授,她是这篇论文的资深作者。“我们很惊讶也很感兴趣地发现其中一个基因是精神分裂症的易感性基因。这一发现可能有助于理解重复性刻板行为的生物学基础,这些行为见于一系列神经学和神经精神疾病,以及其他压力下的‘典型’人群。”

共享的分子途径

在由研究科学家吉尔·克里腾登(Jill Crittenden)领导的研究中,格雷贝尔实验室的科学家们将小白鼠暴露在安非他明(amphetamine)之下。安非他明是一种精神运动兴奋剂,会导致人类和实验动物的过度活跃和限制性刻板印象,它被用于塑造精神分裂症的症状。

他们发现驱动最长的重复行为的兴奋暴露导致了Neuregulin 1调节的基因的激活,该信号分子对于各种细胞功能重要,包括神经元发育和可塑性。Neuregulin 1基因突变是精神分裂症的危险因素。

新发现突出了由滥用药物和脑疾病造成的刻板型观念的共同分子和电路途径,并对为什么兴奋性中毒是精神分裂症发作的危险因素。

“实验性治疗与安非他命一直用于研究啮齿动物和其他动物在测试来找到更好的治疗精神分裂症的人类,因为有一些行为相似性在另两个非常不同的上下文中,“布耶尔解释说,他也是一名调查员麦戈文理工学院,麻省理工学院大脑与认知科学系教授。“发现神经调节蛋白1令人震惊,这可能是这些相似性背后的共享机制的一个线索。”

药物接触与重复行为有关

虽然许多研究已经测量了药物成瘾动物模型的基因表达变化,但本研究是第一个评估与受限制的重复行为有关的基因组变化。

刻板印象很难衡量,没有劳动密集型直接观察,因为它们由良好的运动和特质行为组成。在这项研究中,作者向小鼠施用了amphetamine(或盐水解),然后用PhotoBeam-破裂测量它们的速度。当小鼠没有跑来时

他们给了安非他命每天每个鼠标一次21天,发现,平均而言,老鼠非常少的机械重复的第一天药物暴露但是,第七天的接触,所有的小鼠表现出长期的机械重复,逐渐变得越来越短在随后的两个星期。

“我们惊讶地发现,经过一周的治疗,这种成见正在逐渐消失。实际上,我们已经计划了一项研究,基于我们的预期,重复性行为会变得更强烈,但后来我们意识到,这是一个机会,看看在高度刻板的那一天,哪些基因变化是独特的,”第一作者Jill Crittenden说。

作者将基因表达与左右七天或21天用甜胺处理的小鼠大脑中的基因表达变化。他们假设具有特异性与高分型相关的七天药物治疗相关的基因变化是最有可能提出极端重复行为的,并且可以识别疾病中这种症状的风险因子基因。

共享的解剖路径

格雷贝尔实验室之前的研究表明,刻板印象与纹状体的限制性基因激活直接相关,纹状体是习惯形成的关键前脑区域。在具有最强烈定型的动物中,大多数纹状体不显示基因激活,但在称为纹状体的细胞簇中,即时早期基因诱导仍然很高。最近的研究表明,体质体对释放多巴胺的细胞有强大的控制作用,而多巴胺是一种神经调节物质,在药物成瘾和精神分裂症中会严重中断。引人注目的是,体质体含有高水平的神经调节蛋白1。

“我们的新数据表明,具有严重重复行为的动物中的新生素响应基因的上调反映了控制多巴胺释放的绩血神经元的基因变化,”Crittenden解释说。“多巴胺可以直接影响动物是否重复动作或探讨新的行动,因此我们的研究凸显了术中控制健康和神经精神疾病的动作选择方面的潜在作用。”

行为模式和基因表达

采用测序信使rna (mrna)检测脑组织中纹状体基因表达水平。信使rna从“活跃的”基因中被读出来指导蛋白质合成机制如何制造出与基因序列相对应的蛋白质。蛋白质是细胞的主要成分,因此控制着每个细胞的功能。一个特定mRNA序列被发现的次数反映了在细胞物质被收集时基因被读出的频率。

为了鉴定在长期型型立体型期前读出mRNA的基因,研究人员在Amphetamine注射后20分钟收集了脑组织,在峰刻板峰前约30分钟。然后,它们鉴定了哪些基因在药物处理的小鼠中具有显着不同的MRNA水平,而不是用盐水处理的小鼠。

在第一次安非他明暴露后,各种各样的基因显示出mRNA的适度增长,这在小鼠中引起轻度的多动和一系列的行为,如走路、嗅和饲养。

在治疗的第7天,所有的老鼠都在一种特定的重复性行为中持续了很长一段时间,比如嗅壁。同样地,与第一天治疗相比,第7天激活的基因更少,但在所有接受了安非他明治疗的小鼠中,这些基因都被强烈激活。

到治疗的第21天,刻板行为不那么强烈了,基因上调也不那么强烈了——相对于其他治疗,强烈激活的基因更少,被抑制的基因更多。Crittenden说:“从它们的行为反应和基因激活反应两方面来看,老鼠似乎已经对这种药物产生了抗药性。”

“试图寻求以行为开始的基因调节模式是相关的工作,我们在第一个小型研究中没有证明”因果关系“,”Graybiel解释道。“但是我们希望我们检测到的mRNA的范围和选择性之间的范围和选择性之间的相似之处将有助于进一步努力对治疗成瘾的巨大挑战目标。”

参考:Jill R. Crittenden, Theresa A. Gipson, Anne C. Smith, Hilary A. Bowden, Ferah Yildirim, Kyle B. Fischer, Michael Yim, David E. Housman and Ann M. Graybiel, 2021年3月23日欧洲神经科学杂志
DOI:10.1111 / EJN.15116

这项工作是由国家儿童健康和人类发展研究所、萨克斯-卡瓦诺基金会、麻省理工学院的大麻素研究布罗德里克基金、詹姆斯和帕特普瓦特拉斯研究基金、西蒙斯基金会和布罗德研究所的斯坦利精神病学研究中心资助的。

1评论关于“基因变化与自闭症、精神分裂症和药物成瘾中出现的严重重复行为有关”

  1. 谢谢你的这篇文章。

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