哈佛研究人员解释基因肥胖的原因

研究人员解释了遗传肥胖的原因

来自哈佛医学院的研究人员麻省理工学院重新评估一个控制我们的身体是否燃烧或储存脂肪的遗传循环。

和许多其他疾病一样,肥胖是由遗传和环境因素相互作用引起的。尽管改变饮食习惯和锻炼身体是应对肥胖流行的必要措施,但对相关基因的深入研究也可能有助于预防和治疗肥胖。

现在,由哈佛医学院调查员领导的一支由哈佛医学院调查员在贝丝以色列的医疗中心和麻省理工学院揭示了与肥胖最强的遗传结合背后的机制解释。

调查结果,发表于新英格兰医学杂志,揭示了控制我们身体燃烧还是储存脂肪的基因回路。操纵这种基因回路可能为肥胖症治疗提供一种新方法。

与肥胖的最强的遗传关联位于FTO基因的未解压区域内,并含有89个常见变体在47,000个核苷酸的区域中。

在欧洲人口中,44%的人体内发现了导致体重增加的肥胖风险基因,但迄今为止,尽管进行了广泛的调查,其机制基础仍不为人知。

评估表观遗传修饰

为了识别FTO肥胖风险区域可能发挥其效果的细胞类型,研究人员分析了路线图表述项目的信息,该项目评估了切换基因的染色体内的化学或“表观遗传”修饰。

该项目的数据显示,在“前脂肪细胞”中发现了最强的表观遗传信号,前脂肪细胞是一种能发展为脂肪细胞的祖细胞。

“Previous studies attempted to uncover a link between FTO and the regulation of appetite or propensity to exercise controlled by the brain,” said the study’s lead and corresponding author Melina Claussnitzer, an HMS instructor in medicine and an investigator in the Division of Gerontology at Beth Israel Deaconess and Hebrew SeniorLife, a visiting professor at MIT’s Computer Science and Artificial Intelligence Laboratory (CSAIL), and member of the Broad Institute.

“但是对一百多种人体组织和细胞类型进行公正的观察后发现,与肥胖相关的区域主要作用于脂肪细胞祖细胞,而不是大脑,”她说。

研究人员收集了携带遗传肥胖风险变异个体的脂肪或脂肪组织样本,并将其与未携带遗传肥胖风险变异个体的组织样本进行比较;他们发现两个远隔基因IRX3和IRX5的表达增加,表明这些基因受肥胖风险变异的遗传控制。

“Despite years of investigating the FTO obesity region, no substantial expression differences were found between obesity-risk and non-risk individuals in brain or other tissue types, making it difficult to trace its mechanism of action,” said Manolis Kellis, professor at MIT’s CSAIL.

“我们发现了前脂肪细胞的IRX3和IRX5的强烈差异,揭示了遗传变异作用的靶基因,细胞类型和发育阶段,从而使我们能够开始对其进行解剖其作用机制,”凯利斯说。

操纵途径

这些基因表达的升高导致了能量燃烧的米色脂肪细胞向能量储存的白色脂肪细胞的转变。研究人员表示,他们可以操纵这一新途径来逆转肥胖的特征。

“通过改变人类前普氏藻的任何基因的表达,我们可以改变能量储存和能量耗散之间的脂肪细胞代谢,提供IRX3和IRX5表达和能量平衡之间的直接联系,”凯利斯说。

为了评估IRX3抑制对全身能量代谢和体重的影响,该团队抑制了小鼠脂肪细胞中的相应基因。即使他们的身体活动和食欲不变,动物的新陈代谢增加,它们减肥。

“在有机体层面上的结果是戏剧性的,”Claussnitzer说。

“这些老鼠比对照组的老鼠瘦了50%,而且它们吃了高脂肪食物后体重也没有增加。”相反,它们消耗了更多的能量,甚至是在睡眠中,这表明它们的全球新陈代谢发生了巨大的变化。FTO区域下面的电路功能就像能量存储和能量消耗之间的主调节开关,”她说。

研究人员随后试图将这些代谢和基因表达的差异与FTO基因中瘦人和肥胖者之间的基因差异联系起来。

他们预测FTO内的特异性T-T至C单核苷酸改变是通过压制叫做ARID5B的进化保护基因调节剂的肥胖症协会。

在脂肪细胞分化的早期,IRX3和IRX5被抑制,导致灰褐色脂肪细胞功能和产热或能量燃烧向白色脂肪细胞脂质积累转变。

“我们可以缩小跨越47,000个核苷酸的遗传区域以揭示单核苷酸改变,并准确地解释它如何导致阻遏物结合,激活调节区,远端基因表达的增益,脂肪细胞代谢的变化,以及脂肪细胞代谢的变化最终,在有机体水平上肥胖,“克劳斯奈泽解释道。

非编码变异

“这可以作为理解其他疾病和特征中其他非编码变异的机制基础的一个模型。她说,在全基因组关联研究中出现的得分最高的变异中,非编码变异占了90%以上,这些研究发现了遗传变异和疾病风险之间的关联。

使用称为CRISPR / CAS9的基因组编辑技术,该团队发现将风险变体切换到前脂肪细胞的保护变体关闭IRX3和IRX5并恢复的热生成,而逆转变化导通IRX3和IRX5并关闭热生成。

“异种核苷酸变体的双向基因组编辑允许我们证明单个核苷酸负责在肥胖和精益的人之间翻转这种代谢交换机,”克劳斯策划器说。

“这是第一次在远端非编码区中对遗传变异证明了因果关系,但我们希望这将是许多此类研究的第一个,现在是基因组编辑正在广泛采用,”她补充说。

该研究部分得到了国家健康研究院的补助金(R01HG004037,R01GM113708和RC1HG005334)。

出版物:Melina Claussnitzer,等,“FTO肥胖变体电路和人类脂肪细胞褐变,”新英格兰医学杂志,2015;DOI:10.1056 / NEJMOA1502214

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