哈佛大学研究人员发现了Lou Gehrig氏病的一个主要诱因

科学家发现了引起卢伽里克氏病神经细胞损伤的诱因

健康神经元的轴突被柔软的胶状髓鞘包裹,保护它们免受损伤。在肌萎缩侧索硬化症中,髓磷脂被剥离,轴突裸露,容易受伤,最终死亡。HMS的研究人员发现了轴突死亡过程中的一个关键刺激因素,并确定了一种潜在的治疗方法来抵消其影响。图片:iStock

哈佛大学医学院的一个科学家小组发现了肌萎缩性侧索硬化症患者神经细胞损伤的一个关键诱因。肌萎缩性侧索硬化症是一种进行性、不可治愈的神经退行性疾病。

研究人员表示,他们的研究发现,发表在《科学》杂志上这种致命的疾病目前影响着3万多美国人。目前的研究表明,一种治疗方法可以阻止患有肌萎缩性侧索硬化症(ALS)的小鼠的神经细胞损伤,目前这种治疗方法已经在开发中用于人体测试。

ALS的发病也被称为Lou Gehrig病,其标志是神经元轴突的逐渐退化和最终死亡,神经元轴突是神经细胞上的细长突起,将信号从一个细胞传递到下一个细胞。HMS的研究表明,一种名为RIPK1的酶的异常行为会破坏髓鞘的生成,从而损害神经轴突。髓鞘是一种包裹轴突的软凝胶状物质,可使轴突免受损伤。

“我们的研究不仅阐明了轴突损伤和死亡的机制,而且还确定了一种可能的保护策略,通过抑制RIPK1的活性来对抗它,”该研究的高级研究员Junying Yuan说,他是HMS细胞生物学的Elizabeth D. Hay教授。yabo124

在这一新发现之前,Yuan和他的同事们在过去的十年中做出了一系列关键的发现,揭示了RIPK1是炎症和细胞死亡的关键调节因子。但直到现在,科学家们还不知道它在轴突死亡和ALS中的作用。在小鼠和ALS细胞中进行的实验表明,当RIPK1失去控制时,它会引发化学连锁反应,最终剥离轴突上的保护性髓鞘,引发轴突退化——ALS的标志。研究人员发现,RIPK1通过直接攻击人体产生髓磷脂的植物——被称为少突胶质细胞的神经细胞——造成损害。少突胶质细胞分泌一种富含脂肪和蛋白质的软物质,它包裹着轴突,支持轴突的功能并保护它们免受损害。袁的实验室之前的工作表明,RIPK1的活性可以被一种叫做坏死抑制素-1的化学物质阻断,基于此,研究小组测试了实验室培养皿中ALS细胞对相同处理的反应。事实上,坏死抑制素-1在基因改变的渐冻症小鼠细胞中驯服了RIPK1的活性。

在最后一组实验中,研究人员使用necrostatin-1治疗患有轴突损伤和后腿无力的小鼠,这是轴突死亡的信号,类似于人类ALS早期发生的肌肉无力。Necrostatin-1不仅修复了髓鞘,阻止了轴突损伤,而且还预防了用它治疗的动物的肢体无力。

连接点

在实验开始时,研究人员锁定了一种称为视神经素(optneurin,OPTN)的基因。过去的研究表明,遗传性和散发性ALS患者都存在OPTN缺陷,但科学家不确定OPTN是否以及如何参与疾病的发展。为了找到答案,研究人员创造了基因改变后缺乏OPTN的小鼠。在显微镜下检查脊髓细胞时,科学家们注意到缺失OPTN基因的小鼠的轴突肿胀、发炎,与从具有OPTN基因的小鼠获得的脊髓细胞相比,数量要少得多。这些轴突也有髓鞘降解的迹象。令人惊讶的是,研究人员在从ALS患者身上获得的脊髓细胞中发现了相同的轴突死亡迹象。OPTN缺乏的小鼠也表现出后腿力量的丧失。进一步的实验表明,缺乏OPTN对髓鞘分泌细胞尤其有害。因此,研究人员得出结论,OPTN缺乏直接使神经系统的髓鞘工厂丧失能力。但有一个问题仍然存在:OPTN的缺失是如何损伤这些细胞的?

冒烟的枪

为了寻找炎症和细胞死亡过程中常见的化学物质的存在,研究人员注意到RIPK1的异常高水平,RIPK1是缺乏OPTN的小鼠脊髓细胞中已知的细胞死亡启动子。此外,科学家们还观察到了RIPK1通常用来杀死细胞的其他有害化学物质的痕迹。

袁补充说,这一观察结果是把RIPK1的不良行为与OPTN缺乏联系起来的确凿证据。换句话说,研究人员说,当OPTN基因功能正常时,它似乎可以通过确保RIPK1的水平得到控制、快速分解并及时从细胞中清除来调节RIPK1的行为。然而,在缺乏此类监督的情况下,RIPK1似乎失去了控制并造成了危害。

在一组接近尾声的实验中,研究人员检查了从患有最常见的ALS遗传形式的小鼠身上获得的神经元。ALS是一种由SOD1基因突变引起的疾病。事实上,这些细胞中的RIPK1水平也升高了。因此,研究人员说,OPTN可能不是唯一调节RIPK1行为的基因。相反,RIPK1似乎会加剧各种形式的遗传和获得性ALS的轴突损伤。研究结果表明,RIPK1可能与一系列以轴突损伤为特征的其他神经退行性疾病有关,包括多发性硬化症、某些形式的脊髓肌萎缩甚至阿尔茨海默氏症

哈佛技术开发办公室(OTD)和合作机构已经开发了RIPK1调制化合物的专利组合。哈佛OTD已将该专利授权给一家生物技术公司。

中国国家自然科学基金(2014ZX09102001—2000)和中国国家自然科学基金国家重点项目(31530041),由国家神经疾病与脑卒中研究所(1R01NS082257)和国家老龄研究所(1R01AG047—23)资助。

出版物:Yasushi Ito等人,“RIPK1通过促进ALS炎症和坏死性下垂介导轴突变性”,《科学》2016年8月5日第353卷,第6299期,第603-608页;内政部:10.1126/science.aaf6803

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