哈佛大学的研究人员发现,ALS和SMA可以用普通药物治疗

研究人员发现,ALS和SMA可以用普通药物治疗

SMN蛋白(红色)是负责呼吸和所有运动的脊髓神经元(运动神经元)生存所必需的。哈佛大学的研究人员发现了一种化合物,可以稳定老鼠和人类运动神经元中的这种蛋白质。这可能会导致运动神经元疾病的新疗法的发展,包括脊髓性肌肉萎缩和卢伽雷氏病。

来自哈佛干细胞研究所的科学家发现了一种化合物,可以帮助保护被脊髓性肌肉萎缩症(SMA)破坏的细胞。脊髓性肌肉萎缩症是2岁以下儿童最常见的致命遗传疾病。

脊髓性肌肉萎缩是一种针对运动神经元的神经退行性疾病,运动神经元是一种长神经细胞,负责从大脑向肌肉传递信息,因此负责身体运动,包括行走、吞咽,甚至呼吸。轻度脊髓性肌萎缩的患者会经历肌肉萎缩,这可能会限制他们坐轮椅,而更严重的形式会导致瘫痪和死亡在2岁前。大约每50人中就有一人是这种疾病的基因携带者。

由于一个功能失调的基因,许多SMA患者的运动神经元无法产生足够数量的一种叫做运动神经元存活(SMN)的蛋白质。这种缺陷会导致细胞应激,最终导致细胞死亡。许多实验室寻求开发脊髓性肌萎缩症治疗的策略是固定该基因,而哈佛大学的研究小组已经确定了一种化合物,可以帮助稳定人类神经元和小鼠模型中的SMN蛋白。

“这一发现开辟了药物审讯的新思路,”Lee Rubin说,他是HSCI的主要教员和该研究的资深作者。鲁宾的实验室位于哈佛大学干细胞和再生生物学系,使用诱导多能干细胞(iPS细胞)制造神经系统疾病的人类模型。yabo124

2015年,鲁宾各种“诱导多能性”细胞的神经类型脊髓性肌肉萎缩症患者为了确定为什么运动神经元在特定的目标,并发现他们经历了一个致命的压力反应类似于运动神经元受到肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS),晚神经退行性疾病通常称为卢伽雷氏症。

此外,一些受sma影响的运动神经元比其他神经元更早死亡,尽管所有的神经元都有相同的基因突变,并经历相同的压力环境。

“很明显,一些运动神经元存活了下来,所以下一个问题是,这是随机的,还是有分子的解释,”鲁宾说。

在他们最新研究的早期,研究人员发现在一个由SMA患者产生的运动神经元组成的培养皿中,一些培养皿产生的SMN蛋白是其他培养皿的4倍。随着时间的推移,那些SMN水平较高的运动神经元在暴露于有毒环境和压力源后更有可能存活。

当研究小组分析来自肌萎缩侧索硬化症患者的运动神经元时,他们发现了类似的结果:SMN水平较高的运动神经元比SMN水平较低的运动神经元更有可能存活。

鲁宾说:“令人惊讶的是,当我们在对照文化中观察时,也看到了个体神经元之间的差异。”

鲁宾实验室博士后研究员、论文第一作者Natalia Rodriguez-Muela表示:“很明显,SMN蛋白对于所有运动神经元的生存都是必需的,而不仅仅是ALS或SMA所针对的运动神经元。”结果表明,如果研究小组能够增加单个运动神经元中SMN蛋白的含量,他们就能够拯救细胞。

在细胞的生命周期中,蛋白质不断地产生和降解,不断地产生和降解。为了中断SMN蛋白的分解过程,研究人员观察了一个名为Cullins的蛋白质家族,它是调节蛋白质降解的细胞机制的一部分。

2011年,鲁宾实验室确定一种名为GSK3b的酶有助于控制SMN的稳定性。几乎所有被GSK3b降解的蛋白都被标记为涉及Cullin家族特定成员的降解途径。鲁宾说,研究人员假设,如果他们能够阻止cullin介导的过程,SMN蛋白将不会被标记为降解,并将保持稳定更长时间。

在共同第一作者Nadia Litterman的带领下,科学家们给人类和小鼠的运动神经元注射了一种已知可以阻止特定Cullin的化合物,并发现接触这种化合物会使SMN蛋白更加稳定和丰富。结果,这种化合物促进了所有运动神经元的存活,无论是在培养皿中的人类细胞还是小鼠模型中。

此外,患有脊髓性肌萎缩症的老鼠,即使是病情更严重的老鼠,在接触到这种化合物后,它们的一些症状有所改善。

鲁宾说:“这一过程指明了一个尚未探索的治疗方向,可以造福于两种不同疾病的患者。”

Natalia Rodriguez-Muela等,《细胞报告》,2017年,“SMN的单细胞分析揭示其在神经肌肉疾病中的更广泛作用”;doi: 10.1016 / j.celrep.2017.01.035

1评论关于“哈佛研究人员揭示ALS和SMA可以用普通药物治疗的证据”

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