Coronavirus如何在仅数小时内损害肺细胞 - 以及什么药物可以停止Covid-19感染

人肺细胞感染SARS-COV-2

用SARS-COV-2(红色)感染人肺细胞(蓝色)。礼貌的Hekman等人。信贷:由Hekman,等人提供。

多管联合研究小组发现了18种fda批准的药物,可以更早地阻止冠状病毒感染。

如果科学家们知道什么影响SARS-CoV-2病毒有我们的肺细胞内,被感染的最初几个小时内?他们可以利用这些信息来寻找药物以往任何时候都得到全面铺开之前,将破坏病毒的复制过程?几个现有的FDA批准的药物,包括一些最初的设计,以对抗癌症,可以在其轨道阻止冠状表示答案的发现是肯定的。

来自波士顿大学国家新发传染病实验室(NEIDL)、波士顿大学医学院再生医学中心(CReM)和波士顿大学网络系统生物学中心(CNSB)的一组研究人员开始了为期数月的合作和跨学科探索,yabo124结合病毒学、干细胞来源的肺组织工程和深层分子测序等多个领域的专业知识,开始回答这些问题。他们同时用SARS-CoV-2病毒感染了数以万计的人类肺部细胞,然后精确地跟踪所有这些细胞在感染后的最初几分钟内发生了什么。似乎这还不够复杂,该团队不得不将NEIDL内的整个高密封研究设施冷却到61度华氏温度

这一艰巨任务的结果是什么?波士顿大学研究小组公布了迄今为止最全面的一张地图,显示了冠状病毒感染开始时肺部细胞内触发的所有分子活动。他们还发现,至少有18种fda批准的现有药物可以被用于治疗新冠肺炎感染后不久,一个人被感染。实验上,这些药物的五经超过90%减少人体肺细胞冠状病毒传播。他们的研究结果最近发表在分子细胞

研究人员说,现在,来自世界各地的学术和行业合作者正在与该团队联系,商讨下一步如何将他们的研究成果从实验室转移到临床。(尽管COVID-19疫苗已经开始推出,但预计需要一年的大部分时间才能有足够多的人接种疫苗,从而产生群体免疫。而且不能保证目前的疫苗配方对未来可能出现的SARS-CoV-2毒株同样有效。)更有效和及时的治疗干预措施可能有助于减少与COVID-19感染相关的总死亡人数。

“是什么让这项研究不寻常的是,我们在病毒感染肺细胞后一小时即可看到感染的早期时间点[感染]。这是可怕的,看病毒已经开始在感染期间已经开始损害细胞,“这项研究的高级调查员和Bu的Neidl的病毒学家之一​​ElekeMühlberber说。她通常适用于世界上一些最致命的病毒,如埃博拉和马尔堡。

“最引人注目的方面是很多的分子途径是如何被病毒影响,”安德鲁Emili,另一个研究的资深调查员,和BU的CNSB,专门从事蛋白质组学和分子相互作用的深度测序的主任。“该病毒确实肺批发重塑细胞,这是惊人的程度病毒commandeers它感染的细胞。”

病毒不能自我复制,因为它们缺乏制造蛋白质的分子机制——这就是为什么它们依赖感染细胞劫持细胞的内部机制,并利用它传播自己的遗传物质。Emili说,当SARS-CoV-2接管时,它完全改变了细胞的代谢过程,甚至在感染后3到6小时内破坏了细胞的核膜,这让研究小组感到惊讶。相反,“感染致命埃博拉病毒的细胞在感染的早期并没有显示出任何明显的结构变化,甚至在感染的后期,核膜仍然是完整的,”Mühlberger说。

核膜围绕核,其中包含多数的细胞的遗传信息和控制和调节正常的细胞功能。与SARS-COV-2受损的细胞核,事情迅速采取了转坏对整个小区。围困,细胞,通常在维持氧气和二氧化碳的,当我们呼吸模所发生的必要的气体交换中发挥作用。随着细胞死亡,他们也发出求救信号是升压炎症,引发生物活性的级联反应,速度可达细胞死亡并最终导致肺炎,急性呼吸窘迫,肺衰竭。

“I couldn’t have predicted a lot of these pathways, most of them were news to me,” says Andrew Wilson, one of the study’s senior authors, a CReM scientist, and a pulmonologist at Boston Medical Center (BMC), BU’s teaching hospital. At BMC, Boston’s safety net hospital, Wilson has been on the front lines of the COVID-19 pandemic since March 2020, trying to treat and save the sickest patients in the hospital’s ICU. “That’s why our [experimental] model is so valuable.”

“科学技术是答案,如果我们用科学来问肺细胞,他们感染冠状病毒时,什么不顺心时,细胞会告诉我们。”
——达雷尔Kotton

该团队利用CREM的有机帽专业知识来种植人肺气囊细胞,细胞类型排列在肺部的内部。通常难以生长和维持在传统培养中的气囊细胞,并且难以直接从患者提取研究目的。这就是为什么其他实验室迄今为止迄今为止迄今为止使用更容易可用的细胞类型,如来自猴子的肾细胞的冠心病。The problem with that is kidney cells from monkeys don’t react the same way to coronavirus infection as lung cells from humans do, making them a poor model for studying the virus—whatever is learned from them doesn’t easily translate into clinically relevant findings for treating human patients.

该研究的资深作者之一达雷尔·科顿(Darrell Kotton)说:“我们的类器官是由我们的CReM教员开发的,是由干细胞改造而成的——它们与我们体内的活的、呼吸的细胞并不相同,但它们是最接近的东西。”他是英国医学中心的主任和肺病专家,在那里他与威尔逊一起在重症监护室治疗COVID-19患者。他们两人经常通过Zoom电话与Mühlberger、Emili和研究团队的其他成员合作,他们设法在重症监护室短暂的平静时刻加入。

在使用CREM的基因工程人肺细胞最近的另一项研究中,研究小组证实,现有的药物remdesivir和卡莫司他是有效对抗病毒,但既不是控制炎症COVID-19使一个完美的修复。Remdesivir,广泛使用的抗病毒,已经在临床上的冠状病毒患者。But based on the new study’s findings that the virus does serious damage to cells within hours, setting off inflammation, the researchers say there’s likely not much that antiviral drugs like remdesivir can do once an infection has advanced to the point where someone would need to be put on a ventilator in the ICU. “[Giving remdesivir] can’t save lives if the disease has already progressed,” Emili says.

眼见SARS-COV-2 commandeers人体细胞和颠覆他们如何巧妙地做复制的病毒基因组的制造工作,它提醒另一致命侵略者的研究人员。

“我很惊讶的是,癌细胞和SARS-COV-2感染细胞之间存在许多相似之处,”Mühlberger说。该团队作为研究的一部分,筛选了许多癌症药物,发现其中几种能够阻止SARS-COV-2乘法。像病毒一样,癌细胞想要复制自己的基因组,又一次地分开。为此,他们需要生产大量嘧啶,是遗传物质的基本构建块。使用为此目的设计的癌症药物中断嘧啶的生产 - 也阻止了SARS-COV-2基因组的构建。但是Mühlberger注意到癌症药物通常具有很多副作用。“我们真的想用对抗病毒的沉重东西吗?”她说。需要更多的研究来权衡这种方法的利弊。

他们的最新研究结果采取了四位资深研究者和科学家,博士后和研究生从他们的实验室快四个月了,几乎日以继夜地工作,完成了研究。球队的领导者至关重要的是确保实验装置曾在模仿什么实际发生的SARS-COV-2病毒感染人的时候坚如磐石的基础。

“科学是答案——如果我们用科学来询问肺部细胞在感染冠状病毒时出了什么问题,细胞会告诉我们,”科顿说。客观的科学数据会给我们一些提示,告诉我们该做什么,也会给我们一些教训。它可以揭示走出这场大流行的路径。”

他对这个团队从世界各地的合作者那里得到的扩展感到特别兴奋。他说:“拥有超级计算机和机器学习专业知识的人对使用这些工具和我们出版物中的数据集来确定(治疗COVID-19的)最有希望的药物靶点感到兴奋。”

科顿表示,在COVID-19临床医生和科学家中,一个显而易见的主题是理解时机是关键。他说:“一旦病人在重症监护室使用呼吸机,我们就会感到我们能为他们的身体做的事情有限。”“时机决定一切,确定早期干预时机至关重要。你可以继续猜测,希望我们运气好,或者你[做研究]从一开始就真正了解这种感染,把猜测从药物开发中去掉。”

参考文献:“可操作的细胞质大宿主对SARS-COV-2细胞对SARS-COV-2的宿主反应”由Ryan M. Hekman,Adam J. Hume,Raghuveera Kumar Goel,Kristine M. Abo,Jessie Huang,Benjamin C. Blum,Rhiannon B。Werder, Ellen L. Suder, Indranil Paul, Sadhna Phanse, Ahmed Youssef, Konstantinos D. Alysandratos, Dzmitry Padhorny, Sandeep Ojha, Alexandra Mora-Martin, Dmitry Kretov, Peter E.A. Ash, Mamta Verma, Jian Zhao, J.J. Patten, Carlos Villacorta-Martin, Dante Bolzan, Carlos Perea-Resa, Esther Bullitt, Anne Hinds, Andrew Tilston-Lunel, Xaralabos Varelas, Shaghayegh Farhangmehr Ulrich Braunschweig, Julian H. Kwan, Mark McComb, Avik Basu, Mohsan Saeed, Valentina Perissi, Eric J. Burks, Matthew D. Layne, John H. Connor, Robert Davey, Ji-Xin Cheng, Benjamin L. Wolozin, Benjamin J. Blencowe, Stefan Wuchty, Shawn M. Lyons, Dima Kozakov, Daniel Cifuentes, Michael Blower, Darrell N. Kotton, Andrew A. Wilson, Elke Mühlberger and Andrew Emili, 18 November 2020,分子细胞
DOI:10.1016 / j.molcel.2020.11.028

本研究由国家卫生研究院,澳大利亚国家卫生和医学研究委员会,肺纤维化基金会,马萨诸塞州的肺部纤维化基础,C3.Ai数字化转型研究所,加拿大卫生研究院,快速补助金。

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