病毒如何感染人类详细地图

绘制蛋白质在病毒感染中的蛋白质相互作用小

P-Hipster是在哥伦比亚大学开发的计算框架,其患有病原体和人类蛋白质之间的相互作用 - 病毒和细胞的构建块。框架正在用于了解病毒如何感染人体细胞。信用:Sagi Shapira,Ph.D.,哥伦比亚大学Vagelos医师和外科医生

生物学家哥伦比亚大学Vagelos医生和外科医生已经利用计算方法来映射所有已知的人感染病毒与它们感染的细胞之间的蛋白质 - 蛋白质相互作用。该方法以及它产生的数据产生了有关病毒如何操纵它们感染和引起疾病的细胞的大量信息。研究结果是雌激素受体在调节Zika病毒感染以及人乳头瘤病毒(HPV)引起癌症的作用。

由Sagi Shapira,博士学位领导的研究,哥伦比亚大学Vagelos医师和外科医生系统生物学助理教授,今天在杂志上发表了yabo124细胞

了解病毒如何工作的了解

在分子水平,病毒侵入细胞并操纵它们以复制,存活和引起疾病。由于它们依赖于人生细胞的生命周期,因此一种方式病毒共选择细胞机制是通过其细胞宿主内的蛋白质 - 蛋白质相互作用。类似地,细胞通过启动控制和限制病毒复制的免疫应答来响应感染 - 这些也取决于蛋白质 - 蛋白质相互作用。

迄今为止,已经投入了相当大的努力来确定这些关键互动 - 许多这些努力导致了许多基本发现,有些努力有一些具有治疗性的含义。然而,传统方法在可扩展性,效率甚至访问方面受到限制。为了解决这一挑战,Shapira博士和他的合作者开发并实施了计算框架,P-Hipster,其患者在病原体和人蛋白之间的相互作用 - 病毒和细胞的构建块。

到目前为止,我们对许多感染人类的病毒的了解仅限于它们的基因组序列。然而,对于大多数病毒来说,关于驱动这些关系并导致疾病的潜在的生物学相互作用,我们知之甚少。

“有超过1,000个独特的病毒,众所周知,感染人们,”Shapira博士说。“然而,尽管他们毫无疑问的公众健康重要性,但我们几乎没有关于绝大多数的任何东西。我们只知道他们感染人体细胞。这项努力背后的想法是系统地对病毒与它们感染的细胞进行的相互作用目录。并且,通过这样做,还揭示了一些非常有趣的生物学,并为科学界提供了他们可以用来制作自己的有趣观察的资源。“yabo124

P-HIPSTer利用一种新的算法,利用蛋白质结构信息系统地研究病毒-人蛋白-蛋白的相互作用准确性。Shapira博士及其合作者将P-HIPST应用于所有1,001个人感染病毒,并编码约13,000个蛋白质。该算法预测约280,000对相互作用的蛋白质,其代表人类病毒蛋白质 - 蛋白质 - 蛋白质 - 蛋白质相互作用的综合目录,其精度率近80%。

“这是建立不同生物之间的综合制图的第一步,”Shapira博士说。

Zika,HPV,病毒进化

除了定义泛病毒蛋白质相互作用外,P-HIPSTER还产生了新的生物见解进入ZIKA病毒,HPV以及病毒在塑造人类遗传中的影响。

在他们的发现中,研究人员发现Zika病毒与雌激素受体相互作用,允许细胞有效地响应雌激素激素的蛋白质。重要的是,它们发现雌激素受体具有抑制Zika病毒复制的潜力。Shapira博士说,“事实上,雌激素受体抑制了病毒复制,甚至是干扰素,一种蛋白质是身体对病毒感染和我们的抗病毒防御的金标准的蛋白质。”

该发现与临床疾病特别相关,因为孕妇在其初期Zika最容易受到Zika,这是雌激素水平在最低的时候。这一时期也是胎儿最容易受Zika的影响,没有疫苗或特异性治疗的病毒并且可能导致严重的出生缺陷。

夏皮拉博士和他的团队还研究了子宫颈癌的主要病因人乳头状瘤病毒(HPV)与其感染的细胞之间的相互作用。HPV是最常见的性传播病毒感染,大约80%的性行为活跃的人在生命的某个时刻会感染200种不同类型的HPV之一。夏皮拉博士和他的团队使用P-HIPSTer生成的数据来识别蛋白质-蛋白质相互作用,以区分与癌症相关的HPV感染与非癌症相关的感染。除了提供HPV如何导致疾病的洞见外,这一发现还可以改进HPV感染者的诊断方法,P-HIPSTer还可以用来帮助预测是否有特定病毒具有高致病性。

研究人员还检查了病毒介导的相互作用是否影响了人类遗传学。研究人员发现了几十个细胞蛋白质的强烈选择压力的证据已经通过病毒感染而塑造,解锁了对我们的基因组受病毒影响的新见解。

“我们可以用这种数据做的一件事是深入的,询问病毒感染是否改变了人类遗传史,”Stapira博士。“这肯定不是一个小说的想法,但有那些蛋白质的目录是显着的。我们现在可以探索很多领域,我们无法探索。“

未来的工作

夏皮拉博士和他的团队打算将P-HIPSTer应用于更复杂的病原体上,比如寄生虫和细菌,并用它来更好地了解人类肠道中的细菌是如何相互交流的。在未来,该算法还可以用于探索影响农业植物或牲畜的病毒或病原体。

哥伦比亚大学的Shapira实验室正在努力破译宿主 - 病原体相互作用界面的遗传和分子电路。对这些关系的更深入了解为控制基本细胞生物学的细胞机制提供了重要的见解,并对人类翻译免疫学和传染病研究具有广泛影响。yabo124

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这篇论文的标题是“人类病毒相互作用的结构信息图谱”。

其他作者(都在哥伦比亚):Gorka Lasso, Sandra V. Mayer, Evandro R. Winkelmann, Tim Chu, Oliver Elliot, Juan Angel Patino-Galindo, Kernyu Park, Raul Rabadan和Barry Honig。

DOI:10.1016 / J.Cell.2019.08.005

总结

虽然了解蛋白质 - 蛋白质相互作用(PPI)对于了解病毒 - 宿主关系至关重要,但对高通量方法的可扩展性的限制阻碍了其识别超出了许多研究的病毒。在这里,我们实施在Silico.计算框架(使用结构相似性的病原体宿主互乱预测,采用结构信息,以预测〜282,000 PAN病毒 - 人PPI,实验验证率为76%。除了重新发现已知的生物学外,P-Hipster还产生了一系列新发现:发yabo124现在人类感染病毒中使用的共用和独特机制,ZIKV-ESR1相互作用在调节病毒复制方面的可能作用,PPI的鉴定在高低致癌潜力的人乳头瘤病毒(HPV)之间区分,以及对人类蛋白质组施加的能够实现的进化选择性压力的结构历史。此外,P-HIPSTER能够发现先前未被覆富的细胞电路,该电路采用人感染病毒作用,并在实验难治性病毒中提供洞察力。

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