过氧化氢感分子有助于选择有效的癌症治疗

新传感器有助于选择有效的癌症治疗

过氧化氢感应分子揭示了化疗药物是否有其预期的效果。

麻省理工学院化学工程师开发了一种新的传感器,可以让他们看到癌细胞内部,并确定细胞是否对特定类型的化疗药物有反应。

这种传感器可以检测人体细胞内的过氧化氢,它可以帮助研究人员识别新的抗癌药物,提高过氧化氢的水平,从而诱导细胞程序性死亡。传感器还可以用于筛选单个患者的肿瘤,以预测这种药物是否对他们有效。

麻省理工学院化学工程副教授哈德利·赛克斯(Hadley Sikes)说:“同样的疗法不会对所有肿瘤都有效。”“目前确实缺乏定量的、特定的化学工具来测量肿瘤细胞相对于正常细胞在药物治疗后发生的变化。”

徒步旅行者是该研究的高级作者,它出现在8月7日的自然通信问题。本文的第一作者是研究生Troy Langford;其他作者是前研究生北京黄和约瑟夫林和研究生孙金月亮。

跟踪过氧化氢

癌细胞通常有突变,导致其代谢紊乱,产生异常高的过氧化氢通量。当这种分子产生过多时,它会损害细胞,所以癌细胞会高度依赖从细胞中清除过氧化氢的抗氧化系统。

靶向这种脆弱性的药物,称为“氧化还原药物”,可以通过致残抗氧化系统或进一步提高过氧化氢的产生。许多这样的药物已经进入临床试验,并具有混合的结果。

“其中一个问题是,临床试验通常会发现他们为一些患者工作,他们不适用于其他患者,”徒克斯说。“我们真的需要工具可以做出更精心设计的试验,我们弄清楚哪些患者会对这种方法作出反应,并且这些患者并不是,因此可以获得更多这些药物可以获得批准。”

为了实现这一目标,赛克斯开始设计一种传感器,它可以灵敏地检测人体细胞内的过氧化氢,使科学家能够测量细胞对此类药物的反应。

现有的过氧化氢传感器是基于一种叫做转录因子的蛋白质,这种蛋白质取自于微生物,当它们与过氧化氢反应时被改造成荧光。赛克斯和她的同事们试图在人类细胞中使用这些物质,但发现它们对他们试图检测的过氧化氢范围不敏感,这促使他们寻找能够完成这项任务的人类蛋白质。

通过研究随着过氧化氢的增加而被氧化的人蛋白质,研究人员鉴定了一种叫做过氧化唑素的酶,其占据大多数人细胞与分子的反应。该酶的许多功能之一是感测过氧化氢水平的变化。

然后,Langford对蛋白质进行了修饰,加入了两个荧光分子——一端是绿色荧光蛋白,另一端是红色荧光蛋白。当传感器与过氧化氢发生反应时,它的形状会发生变化,使两个荧光蛋白靠得更近。研究人员可以通过向细胞照射绿光来检测这种变化是否已经发生:如果没有检测到过氧化氢,光线仍然是绿色的;如果存在过氧化氢,传感器就会发出红色的光。

预测成功

研究人员用两种类型的人类癌细胞测试了它们的新传感器:一个集合,他们知道他们的氧化还原药物被称为哌克隆萌芽,另一个人都知道它们不易受到影响。传感器显示,随着研究人员预期的,在抗性细胞中,过氧化氢水平不变,但在易感细胞中上升。

赛克斯设想了这种传感器的两种主要用途。一是筛选现有药物库,或可能用作药物的化合物,以确定它们是否具有增加癌细胞中过氧化氢浓度的预期效果。另一个潜在的用途是在患者接受此类药物之前对其进行筛选,看看这些药物是否能够成功地治疗每个患者的肿瘤。赛克斯目前正在采用这两种方法。

她说:“你必须知道哪种抗癌药物会以这种方式起作用,然后知道哪种肿瘤会产生反应。”“这是两个独立但相关的问题,都需要解决,这种方法才能在临床产生实际影响。”

该研究由HAAS家族奖学金资助化学工程,国家科学基金会,三星奖学金以及科学界面的休闲局惠康基金职业奖。

出版物:Troy F. Langford等,“监测氧化还原针对癌症治疗剂的作用使用人的过氧杂志-2-2的探针”Nature Communications Volume 9,物品编号:3145(2018)

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