在严重的Covid-19中,肺中的细胞因子“飓风”吸引了破坏性炎症细胞

细胞因子风暴插图

以肺部为中心的细胞因子“飓风”推动严重患者的呼吸系统症状新型冠状病毒肺炎一项由美国伊利诺斯州的免疫学家进行的新研究哥伦比亚大学瓦格洛斯外科医生学院建议。

两种细胞因子,CCL2和CCL3,在吸引被称为单核细胞的免疫细胞从血液进入肺部时起着关键作用,在肺部细胞会发起清除病毒的过度攻击。

用抑制剂靶向这些特定的细胞因子可以平静免疫反应,防止肺组织损伤。目前,一种阻断对CCL2免疫反应的药物正在对重症COVID-19患者进行临床试验研究。

该研究还发现,重症COVID-19患者的肺部抗病毒T细胞数量比死亡患者更多,这表明这些T细胞可能在帮助患者控制病毒和防止免疫反应失控方面发挥关键作用。

该研究于2021年3月12日在线发布,在线,在Chinesk免疫力它是首批检测因严重COVID-19住院患者肺部和血液中实时展开的免疫反应的机构之一。

需要治疗重症COVID-19

重症COVID-19患者肺部受损,需要补充氧气。死亡率超过40%。

“我们想看看严重疾病的肺部免疫反应,因为这些反应是保护器官或造成的损害,”唐娜•法伯说,博士学位,教授微生物学与免疫学和乔治·h·汉弗莱二世手术外科科学学系的教授,他领导了这一研究。yabo124“即使每个人都接种了疫苗,严重的COVID-19对某些人仍然是一个重大风险,我们需要找到治疗发展为严重疾病的人的方法。”

许多新冠病毒研究的重点是识别血液中的免疫反应;少数人从单一时间点或尸检中观察气道样本。很少有研究检查免疫反应SARS-CoV-2在呼吸道作为响应展开的情况下,因为获得来自患者的这些样本是具有挑战性的。但是,哥伦比亚研究员几年前学到的,他们可以从将插管患者连接到呼吸机的中药管的子片管中,从常规日常生盐洗涤中检索呼吸道免疫细胞。

配对的气道和血液样本实时显示完全的免疫反应

在这项新研究中,研究人员收集了15名接受插管的COVID-19患者的呼吸道免疫细胞。每位患者使用呼吸机4到7天,每天采集气道和血液样本。

检查所有样品是否存在细胞因子和不同类型的免疫细胞。对于四名患者,研究人员测量了每个免疫细胞中的基因表达,以获得细胞活动的详细情况。

“很明显,呼吸道的免疫反应会导致呼吸道病毒引起的疾病,但我们不知道这个过程是什么,以及它们如何与系统反应协同工作,”法伯说。“这里的新发现是,随着时间的推移,我们能够同时对呼吸道和血液进行采样,并对所涉及的反应以及局部和全身反应如何共同作用形成更完整的画面。”

两种细胞因子似乎导致了肺损伤

尽管研究人员发现血液中多种细胞因子水平升高,但肺部中存在更多类型的细胞因子,而且水平也很高。

法伯说:“人们说病人的血液中有细胞因子风暴,但我们在肺部看到的是另一个水平。”“肺部的免疫细胞超速运转,释放出这些细胞因子。”

血液中没有发现肺中没有的细胞因子,这表明引起严重炎症的信号是由肺细胞因子驱动的,而不是全身性的。

法伯说:“已经有人提出,全身细胞因子是导致严重疾病的原因,但我们的研究结果表明,使疾病持续的炎症过程来自肺部。”

肺部释放的CCL2和CCL3细胞因子在严重疾病中似乎尤为重要,因为吸入肺部表达的受体中的单核细胞用于这些分子。“通常,这些细胞永远不会使其到气道,但在严重的Covid患者中,它们在整个肺部积累并堵塞肺泡空间,”Farber说。

这一发现也可以解释为什么其他细胞因子抑制剂的试验,包括托西珠单抗,显示出不同的疗效。法伯说,托西珠单抗可抑制细胞因子IL-6,这种因子在重症COVID - 19患者中升高,但似乎不是肺部炎症的主要成分。

幸存者在肺中具有高水平的T细胞

在这项研究的15名患者中,8名死亡,所有幸存者都在60岁以下。

这些幸存者的肺部有明显更多的T细胞,它们被动员到肺部清除病毒,炎症性巨噬细胞和单核细胞的比例更低。

一般来说,年轻人的T细胞反应更强劲,而老年人的炎症细胞基线水平更高;这两个因素都有助于解释为什么患有严重COVID - 19的老年患者的情况更糟。

生活和死亡者的患者之间的细胞差异可能导致一种预测哪种患者更有可能产生严重疾病的方式,尽管肺的差异只是显而易见的,而不是血液。重要的是,气道免疫细胞频率的预测值优于肺和器官损伤的标准临床测量。

“我们的下一步是试图找到一个更容易获得的生物标志物,预测严重的Covid,所以我们可以尝试向最面临风险的患者提供治疗,”Farber说。

法伯补充说:“在这一点上,了解严重新冠病毒的免疫反应非常关键,因为我们可能会在下一次冠状病毒爆发时再次看到这一点。这是冠状病毒在最坏情况下的表现;这就是他们的作案手法。”

参考:“纵向剖析呼吸道和系统性免疫反应显示骨髓cell-driven肺部炎症严重COVID-19”由彼得·a·萨博Pranay多格拉人,约书亚。灰色,史蒂文·b·威尔斯托马斯·康纳斯,斯图尔特·p·韦斯伯格Izabela Krupska, Rei松本,玛雅马丁Poon辛妮e·莫里斯,艾玛·伊济科夫斯基克洛伊Pasin,安德鲁·j·耶茨艾米Ku,迈克尔印度历的1月,朱莉娅•Davis-Porada新郑诉郭,荆州,马修·Steinle肖恩·麦凯Anjali Saqi,马修·r·鲍德温彼得·a·西姆斯和唐娜·法伯,2021年3月11日,免疫力
DOI: 10.1016 / j.immuni.2021.03.005

其他作者(从哥伦比亚大学所有,除非指出):彼得·a·萨博Pranay多格拉人,约书亚。灰色,史蒂文·b·威尔斯托马斯·康纳斯,斯图尔特·p·韦斯伯格Izabela Krupska, Rei松本,玛雅马丁Poon辛妮e·莫里斯,艾玛·伊济科夫斯基克洛伊Pasin,安德鲁·j·耶茨艾米Ku,迈克尔印度历的1月,朱莉娅•Davis-Porada新郑诉郭,荆州(IsoPlexis公司),马修Steinle (IsoPlexis),肖恩·麦凯(IsoPlexis) Anjali Saqi,马修·r·鲍德温和彼得·a·西姆斯。

该研究由美国国立卫生研究院支持(拨款AI128949, AI06697, R01AI093870, K23A1141686, K08DK122130);陈-扎克伯格倡议2019冠状病毒病基金;克里-欧文顿博士后奖学金;和加拿大健康研究所的研究员研究报告在人类免疫监测核心,哥伦比亚单细胞分析核心,和苏兹伯格哥伦比亚基因组中心进行,这是由NCI癌症中心支持拨款P30CA013696。

Zhou Jing, Matthew Steinle, Sean Mackay是IsoPlexis的员工。

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