罕见人类代谢紊乱的日本稻米鱼模型

藻2突变鱼胚胎中的棒细胞死亡

在Alg突变胚胎中,杆状细胞最初出生,但没有被保留,并经历了细胞程序性死亡,紫红色(TUNEL染色)显示。信贷:克拉拉贝克

通过数百万蛋白的活性保持人体细胞。这些蛋白质以不同的方式修饰,例如通过向它们添加糖分子,这对于它们可以正常工作至关重要。鉴于这种重要性,糖添加过程中的缺陷通常在发育早期阶段致命。然而,在极少数情况下,患者可以发育糖增加的缺乏,导致一系列代谢疾病,共同称为“糖基化”(CDG)的“先天性疾病”。这些疾病是由参与糖加法中涉及的酶的缺陷引起的。例如,ALG2-CDG(或CDG-II)是ALG2酶中突变引起的疾病,其将糖分子组合在一起。ALG2-CDG患者在出生时不受影响,但后来在不同器官中发挥问题,例如眼睛,大脑和肌肉。

这些疾病的罕见,品种和复杂性使他们难以研究,特别是在整个身体的背景下。现在,科学家们开发了日本稻鱼(也称为Medaka)作为研究此类疾病的模型系统。“鱼类对这些疾病特别好,因为它们在母亲外面发展,使它们非常适合研究早期胚胎缺陷,”Joachim Wittbrodt教授从有机体研究中心联系起来,他带领研究托马斯·塔伯伯博士。“Medaka特别适合这种类型的研究,因为我们可以以高效率编辑基因组,我们可以利用基因上相同的线条。”

该团队使用CRISPR/Cas9基因组编辑技术引入青鳉的alg2基因突变,在同一区域发现了一名alg2 - cdg患者的突变。科学家们发现,病人的许多症状,如神经元问题,在鱼身上重复出现。“我们基本上发现了病人所描述的大部分症状。不同于对培养皿中细胞的研究,鱼类模型提供了生物体中不同细胞类型的全谱,这产生了一些意想不到的结果。例如,即使所有的细胞都缺乏ALG2酶活性,只有一些细胞有反应,而它们的邻居没有。在鱼眼中,视锥细胞(色觉细胞)是不受影响的,而视杆细胞(在弱光下需要视觉)最初是存在的,但最终会消失。这种缺陷被称为色素性视网膜炎,是许多先天性糖基化障碍患者的症状,”Wittbrodt教授解释说。他补充说:“我们想要确定在杆状细胞中需要ALG2的蛋白质,以了解它们参与维持杆状细胞功能。”

重要的是,通过向鱼卵提供全功能性ALG2来防止这些缺陷。向前迈进,研究人员计划使用这种动物模型进一步研究人藻2突变的影响。Wittbrodt教授说:“可以有效地拯救这种疾病的事实打开门,以了解ALG2中的不同突变如何影响其功能。我们特别希望在整个生物体的背景下研究细胞类型的响应。“

2021年6月9日,发展
DOI:10.1242 / dev.199385

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