“死亡开关”研究揭示了一种有希望的新型疟疾疫苗候选

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一项新的研究鉴定了一种抗体,通常存在于对严重疟疾的自然免疫的儿童中,攻击叫做PGARP的特定疟疾蛋白。当抗体结合蛋白质时,它会导致疟疾细胞经历一种程序化细胞死亡。发现可能是新疟疾疫苗的基础。信用:Kurtis Lab / Big Ocean

研究人员已经发现了一个有希望的打击疟疾的新战略,这是一种蚊子寄生虫每年索赔近半百万生命的蚊子。

对于在期刊中报告的一项研究自然研究人员筛选了对严重疟疾感染具有天然免疫抵抗力的儿童的血液样本。该研究确定了一种针对特定疟疾蛋白质的抗体,称为PfGARP,它似乎可以保护有抵抗力的儿童免受严重疾病的伤害。实验室测试表明,PfGARP抗体似乎能激活疟疾的自毁机制,使生活在人类红细胞内的寄生虫细胞经历一种程序性细胞死亡。

该团队希望给个体接种PfGARP以产生抗PfGARP抗体,或直接注射抗PfGARP抗体,将保护他们免受严重疟疾的伤害。研究人员报告称,该团队开发了这些疫苗的初步版本,并在非人类灵长类动物身上进行了测试,显示出了希望。

“我们在非人的两个独立研究中证明了与PFGARP的疫苗接种,防止致死的疟疾寄生虫,”沃伦阿尔珀特医学院沃伦阿尔珀特医学院沃伦大学和国际中心实验室主任教授Jonathan Kurtis博士说罗德岛医院的健康研究。“这是一个令人兴奋的是,这是一种疫苗接种策略,以一种攻击疟疾以前从未被袭击过的方式 - 其中寄生虫在自己的消亡中变得同意。我们希望这种疫苗,也许与其他疟疾抗原联合,将转化为可以帮助预防人们严重疟疾的策略。“

研究人员称,对人类疫苗的测试可能是几年之后的,并且没有办法确定它将有效。但该团队希望本研究中采取的方法,这些方法寻找有助于天然存在的疾病抗病的因素,将证明其他方法没有。

寻找抗体

这篇新论文中描述的结果经过了近20年的酝酿,从美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)的米哈尔·弗里德(Michal Fried)和帕特里克·达菲(Patrick Duffy)领导的流行病学研究开始。从2001年左右开始,他们开始在坦桑尼亚招募成群的儿童。这些孩子一出生就被登记了,并被跟踪了数年,以观察其中谁对疟疾产生了获得性免疫反应。

“有很多硬流行病学作品,进入简单地识别哪些孩子抵抗哪些孩子,这是一个没有,”Kurtis说。“只有在我们知道他们的阻力水平之后,我们可以使用这些信息来识别仅由抗性儿童而不是易感孩子制作的抗体识别的寄生虫靶标。”

在这项最新研究中,该小组从坦桑尼亚队列中选择了12名耐药儿童和14名易感儿童。研究人员观察了两岁左右儿童的血液样本,此时自然获得性免疫似乎正在发展。利用一种复杂的方法,将疟疾蛋白质一个一个地引入每个血液样本中,研究人员可以寻找抵抗样本中而不存在于敏感样本中的特定蛋白质的任何抗体。该研究确定PfGARP是导致耐药性的一个潜在因素。

鉴定的PFGARP,研究人员然后检查对PFGARP的抗体反应是否与246名儿童的更大样本中的抗性有关。他们发现没有抗pFGARP抗体的儿童与抗体的人相比,严重疟疾的风险较高的2.5倍。

“杀死开关”

下一步是试图了解抗pfgarp抗体如何影响寄生虫。一系列实验室实验表明,PfGARP蛋白是由疟疾滋养体细胞产生的,这些滋养体细胞以红细胞内的营养物质为食。然后,蛋白质被运送到红细胞的外膜,在那里,它使寄生虫细胞容易受到抗体的攻击。

“这是一个杀戮开关,”Kurtis说。“当抗体与蛋白质结合时,它会发送信号,该信号告诉滋养体萎缩并死亡。当我们将抗体引入培养皿中的样品时,我们最终得到98%或99%的死寄生虫。“

这种蛋白质的活动回避了一个问题:为什么生物体会进化出这样一种自毁机制?Kurtis认为,这可能是一种寄生虫宿主陷入困境时的一种感知手段。

“这并不一定是寄生才能杀死其主机,”Kurtis说。“保持宿主感染但活着意味着寄生虫的可能性更多。那么这可能是一种感知遇险中宿主的方法,然后相应地减少寄生虫负荷。“

抗pfgarp抗体劫持了这一进化系统,使其对抗寄生虫。

已经表明,PFGARP抗体杀死寄生虫,研究人员开发了两种类型的PFGARP疫苗。两者都被证明是在暴露于人类形式的疟疾的非人类原始化物中保护。

一个新的策略

以前开发疟疾疫苗的努力只取得了有限的成功。但参与这项最新工作的研究人员表示,有理由相信,在其他策略失败的地方,这种新策略可能会成功。这是因为它在感染周期的不同点攻击寄生虫,与其他疫苗不同。

当被感染的蚊子叮咬人时,它会注入被称为孢子子的线状细胞,它会通过血液进入肝脏。在那里,寄生虫变异成另一种叫做裂殖子的细胞,这些裂殖子大量离开肝脏,感染红细胞。一旦它们入侵了红细胞,这些寄生虫就会再次转化为滋养体,在它们爆发出来再次开始循环之前,滋养体以细胞内的营养物质为食。

现有的一种针对第一阶段(旨在防止肝脏感染)的疫苗取得了有限的成功。柯蒂斯说,部分原因是,进行干预的时间窗口太小了。

“寄生虫从蚊子到肝脏需要5分钟,”他说。“因为它非常快,需要大量的抗体来阻止它。如果只有一个孢子虫进入,你就得了疟疾。”

Kurtis说,这种新疫苗针对滋养体阶段,这一阶段可持续一天。研究人员希望,更长的干预窗口将减少杀死寄生虫所需的抗体数量,从而制造出更有效的疫苗。

“这让我们24小时而不是5分钟进行干预,”Kurtis说。“在那段时间里,寄生虫表达了pfgarp - 杀死开关。我们设计了一种激活它的疫苗。“

研究人员计划继续在动物模型中测试不同版本的疫苗,并最终在未来几年开始进行人类试验。

柯蒂斯说:“这是一个令人难以置信的团队努力,包括传染病专家、病理学家、流行病学家、遗传学家和分子生物学家。”“所有这些人的努力让这一切成为可能,我们希望最终的结果将是一种可以拯救生命的疫苗。”

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参考:Dipak K. Raj, Alok Das Mohapatra, Anup Jnawali, Jenna Zuromski, Ambrish Jha, Gerald chamkpu, Brett Sherman, Rachel M. Rudlaff, Christina E. Nixon, Nicholas Hilton, Andrew V. Oleinikov, Olga Chesnokov, Jordan Merritt, Sunthorn Pond-Tor, Lauren Burns,Grant Jolly, Choukri Ben Mamoun, Edward Kabyemela, Atis muehlenbach, Lynn Lambert, Sachy Orr-Gonzalez, Nina F. Gnädig, David A. Fidock, Sangshin Park, Jeffrey D. Dvorin, Norbert Pardi, Drew Weissman, Barbara L. Mui, Ying K. Tam, Jennifer F. Friedman, Michal Fried, Patrick E. Duffy和Jonathan D. Kurtis, 2020年4月22日,自然
DOI: 10.1038 / s41586 - 020 - 2220 - 1

This work was supported by from the U.S. National Institutes of Health (R01-AI076353, R01-AI127699, R01-AI110699, R01-AI52059, R01AI092120, R01-AI145941, R01-AI102907, COBRE CCRD P20GM103421), a Lifespan Hospital System Research Pilot Award and the Bill & Melinda Gates Foundation (1364).

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