用于测试自闭症谱系障碍治疗的实验室生长的人类“迷你脑”

Alysson Muotri

Alysson Muotri博士是加州大学圣地亚哥分校医学院干细胞项目的教授和主任,同时也是桑福德再生医学联盟的成员。资料来源:加州大学圣地亚哥健康科学学院

雷特综合症是一种罕见的自闭症谱系障碍,它几乎影响到儿童生活的方方面面,包括运动、说话和呼吸。

大多数自闭症谱系障碍具有复杂的多重遗传组分,使得难以找到特定的治疗方法。Rett综合症是一个例外。出生于这种形式的疾病的婴儿具有特异性的突变MECP2基因,造成脑部发育的严重损伤,主要影响女性。然而,仍然没有治疗 - 目前的疗法旨在减轻症状,但不解决根本原因。

加州大学圣地亚哥医学院和桑福德联盟的研究人员最近使用干细胞衍生的脑有机体 - 也称为“迷你大脑” - 缺乏功能MECP2基因更好地研究疾病。

在2020年12月8日发表的一项研究中EMBO分子医学研究小组确定了两种药物来抵消由于缺乏维生素d而引起的缺陷MECP2基因。这些化合物恢复了钙水平,神经递质产生和电脉冲活动,将Rett综合征脑有机体恢复到近似。

“基因突变导致此病的几十年前被发现,但治疗进展滞后,部分原因至少在小鼠模型研究人类还没有翻译,“Alysson r . Muotri资深作者说,博士,教授,儿科和细胞和分子医学在加州大学圣地亚哥分校医学院的。“这项研究是由于需要一个更好地模仿人类大脑的模型。”

大脑类器官是一种3D细胞模型,它代表了实验室中人类大脑的各个方面。这些类器官帮助研究人员追踪人类的发展,揭示导致疾病的分子事件,并测试新的治疗方法。在加州大学圣地亚哥分校(UC San Diego),大脑类器官首次被用于直接实验证明巴西寨卡病毒会导致严重的出生缺陷,并将现有的艾滋病毒药物用于治疗另一种罕见的遗传性神经系统疾病。Muotri和他的团队还将他们的大脑类器官送到国际空间站,以测试微重力对大脑发育的影响,以及对地球以外人类生命的前景。

当然,它们并不完美的复制品。有机体缺乏与其他器官系统的联系,如血管。直接添加对脑器有机体的药物 - 它们不需要跨越血脑屏障,专门的血管,使大脑大大不含细菌,病毒和毒素。

但研究人员发现,类有机物在检查物理结构或基因表达随时间的变化,或基因突变、病毒或药物的结果时非常有用。更重要的是,Muotri团队最近优化大脑有机体建筑工程为了匹配早产婴儿的电气冲动模式,使它们比以往任何时候都像真正的脑子一样。

在最新研究中,研究人员使用源自Rett综合征患者的诱导多能干细胞(IPSC)来应用这种新的功能性脑器有机体的新方案。简而言之,他们收集了皮肤样品,以这种方式处理细胞,使其转化为IPSCS,然后将它们延长为脑细胞,保留每个患者的独特遗传背景。要验证他们的发现,该团队还将脑器有机体设计成人为地缺乏MECP2基因,甚至混合突变和对照细胞模仿通常在女性患者中看到的马赛克图案。

缺乏MECP2基因改变了类器官的许多方面:形状、神经元亚型的存在、基因表达模式、神经递质的产生和突触的形成。钙活性和电脉冲也降低。这些变化导致了皮质神经振荡波(又称脑电波)出现的主要缺陷。

试图弥补失踪的MECP2gene,研究小组用14种已知会影响不同脑细胞功能的候选药物来处理大脑类器官。当研究人员用两种最好的候选药物奈非拉西坦和PHA 543613治疗Rett综合征大脑类器官时,几乎所有的分子和细胞症状都得到了解决。例如,治疗后,雷特综合症类器官中的活跃神经元数量大约翻了一番。奈非拉西坦和PHA 543613此前已在治疗其他疾病的I期和II期临床试验中进行了测试,这意味着它们已经知道可以跨越血脑屏障,人类食用是安全的。

根据Muotri,这些基于实验室的结果为将奈非拉西坦和PHA 543613推进到临床试验提供了令人信服的论据MECP2- 缩义神经发育障碍。

但最终,治疗Rett综合征的最好方法可能不是一种“超级”药物,他说。

”有一个趋势在神经科学领域寻找高度特定的药物,达到精确的目标,使用单一药物,一种复杂的疾病,“Muotri说,他也是加州大学圣地亚哥分校干细胞项目主任和再生医学的桑福德财团的成员。“但我们没有对许多其他复杂的疾病做这样的治疗,这些疾病使用多管齐下的治疗方法。同样,这里没有一个目标解决所有问题。我们需要开始考虑药物鸡尾酒疗法,因为我们已经成功地治疗了艾滋病毒和癌症。”

参考:“人体Mecp2-ko神经元和皮质有机体中突触和网络病理学的药理学逆转”通过巨型,杰森w adams,priscilla d negraes,cassiano carmeu,leon tejwani,艾伦acab,ben tsuda,查尔斯托马斯,尼哈Sodhi,Katherine M Fichter,Sarah Romero,Fabian Zanella,Terrence J Sejnowski,Henning Ulrich And Alysson R Muotri,2020年12月8日,EMBO分子医学
DOI: 10.15252 / emmm.202012523

该研究的共同作者包括:Cleber A.Trujillo,Jason W. Adams,Leon Tejwani,Allan Acab,Charles A. Thomas,UC San Diego;Priscilla D. Negraes,Cassiano Carromeu,UC San Diego和Stemonix,Inc。Ben Tsuda,Terrence J. Sejnowski,UC San Diego和Salk生物学研究所;Neha Sodhi,Katherine M. Fichter,Fabian Zanella,Stemonix,Inc。Henning Ulrich,Universidade deSãoPaulo。

披露:Alysson R. Muotri是一家联合创始人,并在致力于遗传分析和脑软糖建模的公司中对TIMAOO的股权兴趣,重点是针对自闭症谱系障碍和遗传起源的其他神经系统疾病定制的治疗应用。根据其利益冲突政策,加州圣地亚哥大学已审查和批准了这一安排的条款。

1条评论论“实验室生长的人类”迷你大脑“用于检测自闭症谱系障碍治疗”

  1. 很有意思。

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