肺癌:免疫疗法疗效的突破带来希望

肺癌结节

微ct扫描显示肺癌结节。在这些肿瘤中,巨噬细胞支持调节性T细胞,这限制了免疫治疗的效果。出处:©De Palma 's Lab / EPFL

肺癌是癌症相关死亡的主要原因。目前的治疗方法采用免疫疗法,通常与化疗结合,但对患者的好处仍然很小。在一项临床前研究中,EPFL研究人员研究了一种增强其他癌症免疫治疗的方法。这项研究发表在科学转化医学作为封面文章。

该研究的主要作者、Michele De Palma教授实验室的博士后Amaia Martinez-Usatorre说:“被批准用于肺癌治疗的免疫疗法类型称为免疫检查点封锁(ICB),属于一类可以刺激CD8 T免疫细胞攻击肿瘤的药物。”“不幸的是,只有大约五分之一的肺癌患者能从ICB中获益,而且长期有效的反应非常罕见。”

科学家们正试图提高ICB在肺癌中的疗效,通常是将ICB与其他药物结合,直接增强CD8 T细胞的作用。但如果肿瘤中没有足够的CD8 T细胞——通常是肺癌的情况——这是无效的。

研究小组观察了肺癌模型,这些模型中,肿瘤经过基因工程改造,具有人类肺癌疾病中发现的突变。马丁内斯-乌萨托雷解释说:“这些肿瘤的发展就像人类肺癌一样,同样难以用现有的抗癌药物治疗。”

基本上Martinez-Usatorre

Amaia Martinez-Usatorre是这项研究的第一作者,也是Michele De Palma教授实验室的博士后。出处:©Murielle Gerber / EPFL

德帕尔马实验室之前展示过通过使用抗血管生成药物,使肿瘤血管对CD8 T细胞更开放,有可能增加乳腺肿瘤中CD8 T细胞的数量。(血管生成是指血管在肿瘤中形成和生长的过程。)当抗血管生成药物与ICB联合使用时,更多的CD8 T细胞被招募到肿瘤中。在ICB的支持下,这支强化的CD8 T细胞大军能够更好地对抗肿瘤。

这种新方法也已在患者身上进行了测试,并改善了某些其他类型癌症的治疗,如肝癌,它最近已成为一种被批准的治疗方法。

出乎意料的是,研究人员发现这种药物组合在肺癌模型中不起作用。“事实上,我们发现一些肺部肿瘤似乎还在增长当我们将抗血管生成药物与ICB结合时,”Martinez-Usatorre解释道。“这是一个明显的悖论……也是一次挫折。”

进一步的研究揭示了可能的罪魁祸首:除了CD8 T细胞,抗血管生成药物还促进了另一种类型的T细胞的招募,称为调节性T细胞,或treg。在健康的器官中,这两种T细胞协同工作,CD8 T细胞帮助清除受感染的细胞,treg细胞保护组织,防止可能发生的长期损伤。

“这是个坏消息,因为众所周知treg具有免疫抑制作用,这意味着它们可以阻止CD8 T细胞对抗癌症的免疫反应,”De Palma实验室的博士生、研究合著者Ece Kadioglu说。“ICB不能区分‘好的’CD8 T细胞和‘坏的’treg细胞。这给了双方力量。更多的treg意味着更多的免疫抑制作用,促进肿瘤生长。”

为了解决这个问题,研究人员开始识别treg细胞的弱点。他们发现,它们在肿瘤中的生存依赖于另一种免疫细胞——巨噬细胞。巨噬细胞带来了一个问题,因为它们不仅帮助treg茁壮成长,而且还以许多方式支持癌症的生长。

马丁内斯-乌萨托雷说:“当我们分析人类肺癌数据集时,我们发现肺肿瘤中巨噬细胞越多,treg细胞就越多。”“这证实了我们可能发现了一些东西,我们在实验肿瘤模型中看到的与人类疾病有关。巨噬细胞和treg细胞在肺癌中建立危险的联系。为了提高ICB的效力,我们需要打破这种联系。”

研究小组发现肺肿瘤中存在两种不同类型的巨噬细胞,它们都支持treg细胞。为了在药理学上识别目标分子,他们对它们进行了“侧写”。

一种与肿瘤相关的巨噬细胞表达CSF1R蛋白,并且需要它才能存活,所以他们能够通过使用抗体阻断CSF1R将其从肿瘤中清除。但这在第二种类型上不起作用,因为它不表达CSF1R,也不依赖于它。然而,他们发现它对一种叫做顺铂的化学疗法很敏感,这种疗法通常用于肺癌患者。

这种结合顺铂和CSF1R抗体的双前沿攻击消除了两种类型的巨噬细胞,只留下很少的巨噬细胞在肿瘤中。反过来,treg也被清除了,因为它们现在缺乏重要的巨噬细胞支持。

当巨噬细胞和treg细胞被清除后,肿瘤中只有“好的”CD8 T细胞存在。随着不受treg抑制的CD8 T细胞数量的增加,ICB对肿瘤的作用被释放出来,提供了显著的益处。

马丁内斯-乌萨托雷说:“我们实际上能够诱导大约70%的肿瘤消退。”“相比之下,目前只有15-20%的人类肺癌肿瘤对ICB有反应。所以,如果这种策略能够应用到患者身上,那将是非常引人注目的。”

“这种组合很有希望,可以在肺癌患者中进行测试,”Michele De Palma教授说。“这是这项研究的真正成就。我们目前正在讨论将其提前进行临床试验。因为我们在这个实验中使用的药物——顺铂和CSF1R抗体——被批准用于治疗某些人类疾病,这可能会加快该策略的临床测试。”

参考文献:A. Martinez-Usatorre, E. Kadioglu, G. Boivin, C. Cianciaruso, A. Guichard, B. Torchia, N. Zangger, S. Nassiri, I. Keklikoglou, M. Schmittnaegel, C. H. Ries, E. Meylan, M. De Palma, 2021年8月11日,科学转化医学
DOI: 10.1126 / scitranslmed.abd1616

资金:本研究支持由瑞士癌症联盟(格兰特kf - 3759 - 08 - 2015 m . De Palma),欧洲研究委员会(ERC进化- 725051 m . De Palma), Carigest SA (m . De Palma)基金会pour la lutte靠le癌症(m . De Palma),和霍夫曼La-Roche (m . De Palma)。

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