麻省理工学院的工程师设计的纳米颗粒刺激免疫系统攻击癌症肿瘤

艺术家的概念纳米粒子免疫治疗癌症

促进癌症免疫治疗

一种很有希望的治疗癌症的策略是刺激人体自身的免疫系统来攻击肿瘤。然而,肿瘤非常善于抑制免疫系统,所以这些类型的治疗并不是对所有患者都有效。

麻省理工学院工程师们现在已经想出了一种方法来提高一种癌症免疫疗法的有效性。他们发现,如果用现有的检查点抑制剂药物和进一步刺激免疫系统的新型纳米颗粒治疗小鼠,治疗效果会比单独使用检查点抑制剂更强。研究人员说,这种方法可以使癌症免疫治疗受益的患者比例更大。

“这些疗法在一小部分患者中非常有效,而在其他患者中则根本不起作用。目前还不能完全理解为什么会存在这种差异,”20岁的博士Colin Buss说,他是这项新研究的主要作者。

纳米颗粒刺激免疫系统对抗癌症

通过透射电子显微镜捕捉到的图像显示,纳米颗粒被用于进一步刺激免疫系统来对抗癌症。图片来源:尼克·沃森,怀特海德研究所的w·m·凯克显微镜设备,由麻省理工学院新闻着色

麻省理工学院的团队设计了一种包装和交付小块的方法DNA这就增强了对肿瘤的免疫反应,产生了一种协同效应,使检查点抑制剂更有效。在对小鼠的研究中,他们发现双重治疗可以阻止肿瘤的生长,在某些情况下,还可以阻止身体其他部位肿瘤的生长。

桑吉塔•巴蒂亚健康的约翰和多萝西·威尔逊教授科学和技术和电气工程和计算机科学,麻省理工学院的成员科赫研究所综合癌症研究和医学工程和科学研究所,是文章的资深作者,这是最近出版的美国国家科学院院刊

去除刹车

人类的免疫系统被调整到识别和破坏异常细胞,如癌细胞。然而,许多肿瘤分泌的分子在肿瘤周围的环境中抑制免疫系统,使T细胞攻击无效。

检查点抑制剂背后的想法是,它们可以消除免疫系统的“刹车”,恢复T细胞攻击肿瘤的能力。其中一些以CTLA-4、PD-1和PD-L1等检查点蛋白为靶点的抑制剂已被批准用于治疗多种癌症。这些药物通过关闭阻止T细胞被激活的检查点蛋白质发挥作用。

巴提亚说:“它们对一些病人的效果非常好,对大约15%到20%的特定癌症病人起到了一些所谓的治愈作用。”“然而,要为更多的患者打开使用这种方法的可能性,还有很多工作要做。”

一些研究发现,将检查点抑制剂与放疗相结合可以使它们更有效。研究人员尝试的另一种方法是将它们与免疫刺激药物结合使用。其中一类药物是特定的DNA序列或寡核苷酸核糖核酸免疫系统将其识别为外来物。

然而,这些免疫刺激药物的临床试验并不成功,一个可能的原因是这些药物没有达到预期的目标。麻省理工学院的研究小组开始寻找一种方法来实现这些免疫刺激药物的更有针对性的递送,让它们在肿瘤部位聚集。

为了做到这一点,他们将寡核苷酸包装到肿瘤穿透体中这是他们之前开发的用于传递RNA以抑制癌基因的方法。这些多肽可以与癌细胞表面的蛋白质相互作用,帮助它们靶向肿瘤。这些缩氨酸还包括带正电的部分,当它们到达肿瘤时,这些部分可以帮助它们穿透细胞膜。

Bhatia和Buss决定在这项研究中使用的寡核苷酸含有一种特定的DNA序列,这种序列经常出现在细菌中,但不存在于人类细胞中,因此人类免疫系统可以识别它并作出反应。这些寡核苷酸特别激活免疫细胞受体,称为toll样受体,可以检测微生物入侵。

巴斯说:“这些受体的进化使细胞能够识别细菌等病原体的存在。”“这告诉免疫系统这里有危险的东西:打开并杀死它。”

一个协同效应

在制造出纳米颗粒后,研究人员在几个不同的癌症小鼠模型中测试了它们。他们单独测试了寡核苷酸纳米颗粒,单独测试了检查点抑制剂,并同时测试了两种治疗方法。到目前为止,这两种方法结合在一起产生了最好的效果。

“当我们将粒子与检查点抑制剂抗体结合时,我们看到相对于粒子单独或检查点抑制剂单独的反应大大改善,”Buss说。“当我们用颗粒和检查点抑制剂治疗这些老鼠时,我们可以阻止它们的癌症发展。”

研究人员还想知道,他们是否可以刺激免疫系统,以靶向已经扩散到全身的肿瘤。为了探索这种可能性,他们给小鼠植入了两个肿瘤,一个在身体的两侧。他们给小鼠全身进行检查点抑制剂治疗,但只将纳米颗粒注射到一个肿瘤中。他们发现,一旦T细胞被治疗组合激活,它们还可以攻击第二种肿瘤。

“我们看到了一些迹象,表明你可以在一个地方刺激,然后得到一个系统性的反应,这是令人鼓舞的,”巴蒂亚说。

研究人员现在计划对这些颗粒进行安全测试,希望能进一步开发它们来治疗那些对检查点抑制剂药物本身没有反应的患者。为此,他们正与Sanford Burnham Prebys医学发现研究所的Errki Ruoslahti合作,他是肿瘤穿透肽的最初发现者。Ruoslahti创立的一家公司已经将这种穿透肿瘤的多肽的其他版本应用于治疗胰腺癌的人体临床试验。

Bhatia说:“这让我们对扩大规模、生产并推动它们帮助患者的潜力感到乐观。”

参考文献:“免疫刺激寡核苷酸的纳米颗粒递送增强了对检查点抑制剂疗法的反应”,Colin G. Buss和Sangeeta N. Bhatia, 2020年6月3日,美国国家科学院院刊
DOI: 10.1073 / pnas.2001569117

这项研究由国家癌症研究所的科赫研究所支持(核心)基金、国家环境健康科学研究所的核心中心基金和科赫研究所的大理石癌症纳米医学中心资助。Bhatia还与路德维希癌症研究所、麻省理工学院和哈佛大学的布罗德研究所、威斯生物启发工程研究所、霍华德·休斯医学研究所和布里格姆妇女医院有合作关系。

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