Covid Lung的新细胞阿特拉斯揭示了为什么SARS-COV-2不同且致命

肺部疾病地图集概念

一项新的研究描绘了迄今为止最详细的SARS-CoV-2肺部感染,揭示了导致致命的机制新型冠状病毒肺炎这可能解释了长期并发症,并显示出COVID-19与其他传染病的不同之处。

由研究人员领导哥伦比亚大学该研究发现,Vagelos医师和外科医生和赫伯特欧洲综合癌症中心,发现,在死于感染的患者中,Covid-19释放了逃逸炎症,直接破坏和肺细胞再生的肺细胞的有害三十次,以及参与煤气交换的肺细胞的损伤障碍加速肺疤痕。

虽然这项研究观察了死于该疾病的患者的肺部,但它提供了坚实的线索,解释了为什么重症冠状病毒幸存者可能会因肺部瘢痕而经历长期的呼吸并发症。

“这是一种毁灭性的疾病,但是我们获得了Covid-19肺的图片是识别破坏扰乱某些疾病的恶性电路的潜在目标和疗法的第一步。特别是,早期靶向肺纤维化的靶向细胞可能会在严重Covid-19的幸存者中可能预防或改善长期并发症,“Benjamin Izar,MD,博士学位,助理医学博士学位,领导了40多个小组调查人员在几个月内完成了一系列分析,通常需要几年。

这项研究和伴侣论文由哈佛大学的研究人员领导麻省理工学院哥伦比亚调查人员还贡献的,于4月29日发表在“自然”期刊上。

研究在Covid Lung中创造了细胞的图谱

The new study is unique from other investigations in that it directly examines lung tissue (rather than sputum or bronchial washes) using single-cell molecular profiling that can identify each cell in a tissue sample and record each cell’s activity, resulting in an atlas of cells in COVID lung.

“正常的肺部将有许多我们在Covid中找到的相同细胞,但在不同的比例和不同的激活状态下,”Izar说。“为了了解Covid-19如何与对照肺和其他形式的传染性肺炎相比如何不同,我们需要一个接一个地看待成千上万的细胞。”

伊扎尔的团队检查了19名死于COVID-19的人的肺,并对他们和非COVID-19患者的肺进行了快速尸检(在死亡后数小时内),在此期间,他们的肺和其他组织被收集并立即冷冻。在与康奈尔大学(Cornell University)的研究人员的合作中,研究人员还将他们的发现与患有其他呼吸道疾病的患者的肺部进行了比较。

靶向IL-1ß的药物可能会降低炎症

该研究发现,与正常肺相比,来自Covid患者的肺部填充了称为巨噬细胞的免疫细胞。

通常在感染期间,这些细胞咀嚼病原体,但也调节炎症的强度,这也有助于战斗。

covid肺单核细胞

Covid-19患者的肺部有更多的单核细胞表达来自其他呼吸状况的肺部的IL-1Beta。信誉:本杰明伊扎尔。

“在Covid-19中,我们看到巨噬细胞的扩张和不受控制的激活,包括肺泡巨噬细胞和单核细胞衍生的巨噬细胞,”Izar说。“它们完全超出平衡,允许炎症取决于未选中。这导致了一种恶性循环,其中更多的免疫细胞引起更大的炎症,最终损害了肺组织。“

特别是IL-1β的一个炎症细胞因子由这些巨噬细胞的高速率产生。

伊扎尔说:“与在各种肺炎中普遍存在的IL-6等其他细胞因子不同,与其他病毒或细菌肺部感染相比,巨噬细胞产生IL-1ß在COVID-19中更为明显。”“这很重要,因为存在抑制IL-1ß效果的药物。”

这些药物中的一些已经在Covid患者的临床试验中进行了测试。

严重COVID - 19还会阻碍肺部修复

在典型的感染中,病毒损伤肺细胞,免疫系统清除病原体和碎片,肺再生。

但在COVID中,新的研究发现,SARS-CoV-2病毒不仅会破坏对气体交换至关重要的肺泡上皮细胞,随后的炎症也会损害剩余细胞对受损肺的再生能力。

肺细胞严重的covid

患有严重Covid患者的肺细胞被困在状态(由绿色表示)中,防止细胞修复受感染造成的损伤。左图像显示来自健康肺的细胞;右图像显示来自从Covid-19死亡的患者的肺细胞。信誉:本杰明Izar /哥伦比亚大学Vagelos医师和外科医生。

虽然肺仍然含有可以进行修理的细胞,但炎症永久地捕获中间细胞状态的这些细胞,并使它们不能完成更换成熟肺上皮所需的分化的最后步骤。

“在其他中,IL-1ß似乎是诱导和维持这种中间细胞状态的罪魁祸首,”Izar说,“在Covid-19中将炎症和肺再生有损伤的肺再生。这表明除了还原炎症之外,靶向IL-1ß可能有助于将肺部修复所需的细胞脱掉刹车。“

防止加速纤维化

研究人员还发现了大量特异性成纤维细胞,称为病理成纤维细胞,其在Covid-19肺中产生快速瘢痕。当成纤维细胞用瘢痕组织填充肺部时,一种称为纤维化的过程,肺部对涉及气体交换的细胞具有较少的空间,并且被永久损坏。

鉴于病理成纤维细胞在该疾病中的重要性,Izar的团队密切分析了细胞以发现潜在的药物目标。一种称为Viper的算法,以前由Andrea Califano开发的Viper,哥伦比亚大学Vagelos和外科医生的系统生物学院博士博士在细胞中发现了几个分子,该分子起到重要作yabo124用,并且可以由现有药物靶向。

伊扎尔说:“这项分析预测,抑制STAT信号可以减轻病理性成纤维细胞引起的一些有害影响。”

“我们的希望是,通过分享这种分析和大规模的数据资源,其他研究人员和药物公司可以开始测试和扩展这些想法,并发现治疗不仅对治疗危重病患者进行治疗,而且还会降低生存严重的科米德的人的并发症 -19.“

几个哥伦比亚实验室的团队努力

伊扎尔说:“只有在哥伦比亚大学几个研究小组的帮助下,才能在如此短的时间内完成这项研究。”

批判性地,在大流行的大流行病,哥伦比亚病理学和细胞生物学系决定冻结死者的Covid患者的许多组织以保留细胞的分子状态。yabo124该部门组织库总监Hanina Hibshoosh,MD启动了与Izar的实验室的合作,它具有在用冷冻组织进行单细胞分析的专业知识。病理学家Anjali Saqi,MD,病理学和细胞生物学教授,在采购和评估样品中也是有限的。yabo124

医学博士、医学教授阙建文博士及其实验室提供了识别和表征肺部细胞及其再生潜力的专业知识。医学副教授、医学博士、纤维化专家Robert Schwabe在解剖COVID-19推动肺部瘢痕形成的机制中至关重要。

“我们非常感谢所有有助于这项努力的实验室,非常幸运能够在一个合作环境中拥有所有必要的专业知识,”Izar说。

参考:作者:Johannes C. Melms, Jana Biermann, Huachao Huang, Yiping Wang, Ajay Nair, Somnath Tagore, Igor Katsyv, André F. Rendeiro, Amit Dipak Amin, Denis Schapiro, Chris J. Frangieh, Adrienne M. Luoma, Aveline Filliol, Yinshan Fang, Hiranmayi Ravichandran, Mariano G. Clausi, George A. Alba梅里Rogava,肖恩·w·陈,帕特丽夏,丹尼尔·t·Montoro亚当·e·科恩伯格阿诺德·s·汉马修f .支持Niroshana Anandasabapathy, Mayte Suarez-Farinas,塞缪尔·f·支持Yaron布拉姆,阿兰Borczuk,新郑诉郭,杰伊·h·Lefkowitch查尔斯•Marboe斯蒂芬·m·Lagana阿曼德·德尔·波蒂略,阿佐恩格伦·马科维茨,Robert F. Schwabe, Robert E. Schwartz, Olivier Elemento, Anjali Saqi, Hanina hibshosh, Jianwen Que and Benjamin Izar, 2021年4月29日,自然
DOI:10.1038 / S41586-021-03569-1

研究人员获得了美国国立卫生研究院(nih)的资助(K08CA222663、U54CA225088、R37CA258829、R01HL152293、R01HL132996、T32CA203702、UL1TR002384、R01CA194547、R01CA234614、R01AI107301、R01DK121072和R03DK117252);FastGrants;巴勒斯惠康基金医学科学家职业奖;郭士纳学者计划;美国国防部(Discovery Award PR200616);Volastra, Janssen和Eli Lilly研究基金;白血病和淋巴瘤协会(授予SCOR 7012-16、SCOR 7021-20和SCOR 180078-02);Hirschl信托研究奖获得者;以及戴蒙·鲁尼恩癌症研究基金会(DRQ-03-20)。

该研究部分通过NIH支持授予S10RR027050进行资助,用于流式细胞术分析,NIH / NCI癌症中心支持Grant P30CA013696在哥伦比亚大学的转基因小鼠模型共享资源,分子病理分组共享资源和组织库。

Benjamin Izar是默克和Volastra Therapeutics的顾问。Olivier Elemento是Freenome、Owkin、Volastra Therapeutics和OneThree Biotech的科学顾问和股权持有人。Robert E. Schwartz,他是Miromatrix公司科学顾问委员会的成员。Daniel T. Montoro是激光创新公司的顾问。

1条评论关于“Covid肺的新细胞阿特拉斯揭示了为什么SARS-COV-2不同且致命”

  1. 哪种疫苗最适合对抗CPC病毒对肺部的损害?谢谢你!

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