一种可以预防阿尔茨海默氏症的新药被发现在动物身上安全有效

淀粉样斑块和促炎细胞

与对照组(左)相比,在携带与早发性阿尔茨海默病相关突变的小鼠大脑中,使用新型GSM(右)治疗可以减少淀粉样斑块(绿色)和被称为小胶质细胞的促炎细胞(洋红色)的数量。资料来源:©2021 Rynearson等人最初发表在《实验医学杂志》上。DOI 10.1084 / jem.20202560

加州大学圣迭戈医学院和麻省总医院的研究人员发现了一种可以预防疟疾的新药阿尔茨海默氏症疾病是通过调节(而不是抑制)一种参与大脑淀粉样斑块形成的关键酶来实现的。这项研究将发表在今天(2021年3月2日)的《科学》杂志上实验医学杂志(杰姆),证明该药物在啮齿动物和猴子身上是安全有效的,为未来在人类身上进行临床试验铺平了道路。

阿尔茨海默病的一个关键病理特征包括淀粉样斑块的形成,该斑块由称为淀粉样蛋白-β (Aβ)多肽的小蛋白片段组成。这些多肽是由一种叫做β-分泌酶和γ-分泌酶的酶产生的,它们依次切割神经元表面的一种叫做淀粉样前体蛋白的蛋白质,释放出不同长度的a - β片段。其中一些片段,如Aβ42,特别容易形成淀粉样斑块,而且在突变患者中,它们的生成会增加,使他们易患早发性阿尔茨海默病。

为了治疗或预防阿尔茨海默氏症,已经进行了几次尝试,使用抑制β-分泌酶或γ-分泌酶的药物。但许多这类药物已被证明对人体不安全,可能是因为β-分泌酶和γ-分泌酶需要用来切割大脑和其他器官中的额外蛋白质。一种更好的方法可能包括被称为γ-分泌酶调节剂(GSMs)的药物,它不是抑制γ-分泌酶,稍微改变它的活性,使它产生更少的Aβ多肽,容易形成斑块,同时继续切割它的其他蛋白质目标。

加州大学圣地亚哥医学院神经科学系教授Steven L. Wagner博士说:“GSMs因此能够减轻γ-分泌酶抑制剂相关的机制毒性。”

在这项新的研究中,瓦格纳和他的同事们开发了一种新型的GSM,并在老鼠、大鼠和猕猴身上进行了测试。反复低剂量用药完全消除了小鼠和大鼠体内Aβ42的产生,且无任何毒副作用。该药物在猕猴体内也安全有效,可将Aβ42水平降低70%。

研究人员随后在早发性阿尔茨海默病的小鼠模型中测试了这种药物,在这些动物开始形成淀粉样斑块之前或之后不久对它们进行治疗。在这两种情况下,新型GSM减少了斑块的形成和减少了斑块相关的炎症,这被认为有助于疾病的发展。

这表明,该药物可以用于预防阿尔茨海默氏症,无论是对易患该疾病的基因突变患者,还是在大脑扫描检测到淀粉样斑块的情况下。

“在这项研究中,我们已经从药理学上确定了一种强效GSM,基于其临床前属性,它的效力似乎相当于或超过任何先前测试过的GSMs,”哈佛大学和麻省总医院神经学教授Rudolph E. Tanzi博士补充道。“未来的临床试验将确定这种有前景的GSM在人类身上是否安全,并可用于有效治疗或预防阿尔茨海默病。”

参考:“预防阿尔茨海默病的强效γ-分泌酶调节剂的临床前验证”,2021年3月2日,实验医学杂志
DOI: 10.1084 / jem.20202560

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