新型疱疹疫苗有望对抗单纯疱疹病毒

Patricia Sollars和Gary Pickard

在11月6日发表的一项研究中,一种基因编辑的单纯疱疹病毒的表现优于领先的候选疫苗。内布拉斯加州研究者Patricia Sollars(左)和Gary Pickard与辛辛那提大学和西北大学的同事合作开发并测试了产生高水平的HSV的形式。中和抗体,同时限制病毒复制和脱落。学分:Craig Chandler,林肯内布拉斯加大学

新的研究表明应聘者的潜能产生抗体,限制病毒脱落。

在辛辛那提大学的一项新研究中,一种经过基因编辑的单纯疱疹病毒——重新连接以防止它在神经系统中寻求庇护并逃避免疫反应——的表现超过了一种领先的候选疫苗,西北大学还有内布拉斯加大学林肯分校。

今日(2020年11月6日)在杂志自然的疫苗,研究发现,接种豚鼠经修饰的活病毒显著增加了生产病毒防治抗体。当单纯疱疹病毒的毒株的挑战,已接种的动物显示较少的生殖器官病变,少病毒复制和病毒脱落是最容易感染传播给他人的少。

这种改良过的病毒实际上是1型单纯疱疹病毒的一种,这种病毒最著名的原因是引起嘴唇周围的唇疱疹。研究人员说,该疫苗对HSV-2型病毒(通过性行为传播的病毒通常会导致生殖器疱疹)具有交叉保护作用,这一事实表明,HSV-2特异性疫苗可能更有效。

世界卫生组织估计,超过5亿人患有HSV-2型,这种疾病会持续一生,在压力下经常发作。除了引起水泡外,HSV-2还增加了感染艾滋病毒的风险,并可能导致老年痴呆症疾病或其他形式的痴呆。

尽管这些病毒很流行,但40多年的研究尚未产生一种经批准的HSV-1或HSV-2疫苗。部分困难在于:包括HSV在内的阿尔法疱疹病毒已经进化出一种特别复杂的逃避旨在摧毁它们的免疫反应的方法。

在感染口腔或泌尿生殖道的粘膜组织后,HSV通过它的方式到达感觉神经的尖端,这些神经传递负责疼痛、触觉等感觉的信号。在一种特殊的分子开关的帮助下,病毒随后侵入神经细胞,搭上一辆类似于电车的分子车,沿着神经纤维将病毒运送到感觉神经元的细胞核中。粘膜感染很快就被免疫反应清除,而被感染的神经元则成为人体免疫系统的避难所,HSV只有在宿主体内类固醇或其他应激激素升高的情况下才会离开。

内布拉斯加州的加里·皮卡德和帕特里夏·索拉斯,以及西北大学的格雷戈里·史密斯和塔夫茨大学的叶卡捷琳娜·赫尔德温,花了数年时间研究如何防止HSV到达神经系统的安全地带。当Heldwein描述了一种阿尔法疱疹病毒蛋白pUL37的结构时,她推进了这些研究,该团队怀疑这种蛋白与沿着神经纤维移动的病毒是不可分割的。基于这种结构的计算机分析表明,蛋白质的三个区域可能对这一过程很重要。

然后,史密斯小心地拔出并替换了五个密码子,这是密码子中的基本编码信息DNA,来自每个区域的病毒基因组。研究人员希望这些突变可能有助于阻止病毒入侵神经系统。

当皮卡德和Sollars小鼠注射在区域2,或R2修饰的蛋白质,病毒的希望得到了回报。而不是推进深入到神经系统,该病毒被卡在神经末梢。但球队也知道修改HSV可能产生意想不到的后果。

“你可以把病毒从进入神经系统,”皮卡德,兽药和生物医学科学在内布拉斯加州的教授说。“这并不难通过使广泛衰弱的突变做。但是,当你打掉病毒这么多,它不复制好了,你是不是有一个强大的免疫反应,可以保护你免受未来的风险回报“。

因此,当进一步研究表明R2变异病毒在小鼠身上作为疫苗表现良好时,研究人员感到振奋。此外,它还避免了其他疫苗方法中出现的某些顽固问题。一些方法涉及仅用HSV成分或抗原的子集挑战免疫系统,使机体能够识别这些成分或抗原,但可能忽略其他成分或抗原。一些人已经对病毒进行了改造,使其能够只复制一次,从而防止在神经系统中长期存在,但也减少了在粘膜组织中的传播,进而减少了强烈的免疫反应。

皮卡德说:“所以,这是一个不断重复的故事:要么亚单位疫苗没有提供足够的抗原,要么你使活病毒本质上病得很厉害,从而不能很好地产生免疫反应。”“这就是我们对R2平台如此乐观的原因,因为它避免了所有这些问题。”

辛辛那提儿童医院医学中心的研究人员David Bernstein通过国家卫生研究院支持的项目评估疱疹病毒疫苗候选疫苗,他注意到该团队的成功,并于2018年联系了西北大学的Smith。他配备了R2改良型HSV-1,伯恩斯坦决定在豚鼠身上测试其抗HSV-2感染的有效性。皮卡德承认,尽管他们先前的研究结果很有希望,但他不确定HSV-1疫苗是否能够产生针对HSV-2的免疫力。

但只是一个与HSV-2在注射后出现急性病变十几R2接种豚鼠,五12只动物接受另一个有希望的候选疫苗,最近一个失败的人的临床试验进行比较。Whereas that latter vaccine candidate had no discernible effect on the number of days that guinea pigs shed the virus, the team’s R2 vaccine cut the shedding period from 29 days to about 13. And unlike the guinea pigs receiving no vaccine or the other candidate, those receiving the R2 vaccine showed no sign of HSV-2 in the cluster of brain cells that normally house it. Neutralizing antibodies, meanwhile, registered about three times higher in the R2-inoculated guinea pigs than in those inoculated with the other vaccine candidate.

皮卡德说:“R2疫苗如此有效地抑制了病毒脱落,这一事实非常重要,因为病毒脱落——即使它没有引起病变——也可以将病毒传递下去。”“如果你有生殖器疱疹,你可能会把它传给你的另一半,而你自己都不知道。很有问题的。因此,脱落现象如此严重是一个非常好的迹象。”

随着R2病毒的HSV-1版本显示出如此有希望的对性传播的同类的交叉保护,研究人员现在的任务清单包括制造和测试一种抗HSV-2病毒的HSV-2疫苗。

他说:“如果你正在制造一种针对特定病毒蛋白质的抗体,那么很显然,它比制造一种针对稍有不同的东西的抗体效果更好。”这就是我们的期望。”

“这将产生巨大的影响”

在Bernstein和他的NIH项目对R2疫苗设计表示兴趣的前后,Pickard和Smith启动了一家初创公司Thyreos LLC,旨在进一步开发并最终许可其R2疫苗设计。

恰逢一对夫妇总部设在内布拉斯加州和伊利诺伊州的研究人员,二人正在研究疫苗的牲畜 - 牛和猪,特别是 - 用自己的alphaherpesviruses抗衡。在牛,牛疱疹病毒可引起呼吸系统疾病,遏制食欲,甚至导致流产的小牛,所有这些都在损失的收入,每年加起来数十亿美元。虽然对牛改良活病毒疫苗确实存在,它也进入牛神经系统。而这,皮卡德说,可牛一样容易在人们带来麻烦。

“会发生什么,那么,当这些奶牛被装上卡车运到饲养场,这是一个充满压力的环境,”他说。“该病毒隐藏在免疫系统重新激活。他们开始脱落,从排泄物病毒在他们的鼻子,然后就可以传递给在饲养场其他动物的病毒,和牛可以获得呼吸系统疾病。

“因此,r2修饰过的病毒不能进入神经系统的事实不仅仅是一个学术问题。实际上,它对养牛业有真正的实际应用。”

皮卡德和史密斯准备开展一系列新的研究,希望展示R2设计相对于当前全行业疫苗的优越性。与此同时,皮卡德和史密斯也为该企业启动了第一轮种子基金。

鉴于团队最初开发它R2的设计在alpha疱疹病毒是感染猪 - 即所谓的伪狂犬病毒 - 皮卡德还表示,在设计的保护生猪承诺的信心。在90年代末和21世纪初,美国发动了一场成功的活动,以消除伪来自全国各地,通过接种疫苗很大一部分。与牛,不过,该疫苗可以进入猪的神经系统,并已被证明不太成功在即将爆发放松警惕的国家。

皮卡德说:“我们再次非常有信心,我们的伪狂犬病R2病毒疫苗将比现有的疫苗更有效。”“就保护猪而言,这在某种程度上将产生巨大影响。

“这些病原体可以在饲料原料或饲料产品的跨太平洋运输中存活。当你和那些关心生物安全的人交谈时,他们会说不管世界上其他地方发生了什么,就这些病毒而言,最终它们可能会出现在这里。这只是时间问题。”

作者:David I. Bernstein, Rhonda D. Cardin, Gregory a . Smith, Gary E. Pickard, Patricia J. Sollars, David a . Dixon, Rajamouli Pasula和Fernando J. Bravo, 2020年11月6日NPJ疫苗.
内政部:10.1038/s41541-020-00254-8

1评论关于“新型疱疹疫苗有望对抗单纯疱疹病毒”

  1. 单纯疱疹病毒问题

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