新的免疫疗法药物组合显示出治疗胰腺癌的早期潜力

胰腺癌肿瘤T细胞

在这种胰腺肿瘤中,在用麻省理工学院研究人员开发的新组合免疫疗法治疗后,T细胞(粉红色)具有渗透肿瘤细胞(标记为绿色)。信用:威廉释放 - 牧师

研究人员聚集在一起的三种免疫治疗药物可以消除小鼠的胰腺肿瘤。

胰腺癌每年影响大约60,000名美国人,是最致命的癌症形式之一。诊断后,少于10%的患者存活五年。

虽然一些化疗最初是有效的,但胰腺肿瘤往往会对它们产生耐药性。这种疾病也被证明很难用免疫疗法等新方法治疗。然而,一个团队麻省理工学院研究人员现在已经开发出一种免疫治疗策略,并证明它可以消除小鼠的胰腺肿瘤。

新的治疗,这是三种药物的组合,有助于提高身体自身免疫防御对抗肿瘤,预计今年晚些时候会进入临床试验。

“我们没有很多良好的选择治疗胰腺癌。这是一个临床上的毁灭性疾病,“麻省理工学院综合癌症研究所的一名高级博士博士威廉斯·菲德斯·牧师说。“如果这种方法导致患者的耐用反应,它将在至少一个患者的生命中产生重大影响,但我们需要了解它如何在试验中进行实际表现。”

菲达斯牧师,他也是Dana-Farber癌症研究所的医疗肿瘤科学家,是新研究的主要作者,该研究于2021年8月5日发表癌细胞。Tyler Jacks,David H. Koch Biology和Koch Instiyabo124tute成员,是本文的高级作者。

免疫攻击

身体的免疫系统含有T细胞,可以识别和破坏表达癌症蛋白的细胞,但大多数肿瘤产生高度免疫抑制环境,禁用这些T细胞,帮助肿瘤存活。

免疫检查点治疗(目前正在使用的最常见的免疫疗法形式)通过去除这些T细胞的制动器来恢复活力,使它们能够破坏肿瘤。一类在治疗许多类型的癌症中取得成功的一类免疫疗法药物靶向PD-L1之间的相互作用,致癌蛋白质,其关闭T细胞,PD-11与PD-1结合的T细胞蛋白质。已经批准阻止PD-L1或PD-1,也称为检查点抑制剂的药物治疗黑素瘤和肺癌等癌症,但它们对胰腺肿瘤的影响很小。

一些研究人员已经假设这种失败可能是由于胰腺肿瘤不会表达尽可能多的癌症蛋白质,称为NeoAntigens。这将使T细胞较少的攻击目标,因此即使通过检查点抑制剂刺激T细胞,它们也无法识别和破坏肿瘤细胞。

然而,最近的一些研究表明,新的麻省理工学院的研究证实,许多胰腺肿瘤实际上表达了特异性癌症的新稻垣。这一发现导致研究人员怀疑,除了PD-1 / PD-L1系统之外,也许是一种不同类型的制动器,在胰腺癌患者中禁用T细胞。

在使用胰腺癌的小鼠模型的研究中,研究人员发现,实际上,PD-L1在胰腺癌细胞上不高度表达。相反,大多数胰腺癌细胞表达称为CD155的蛋白质​​,其在称为Tigit的T细胞上激活受体。

当Tigit被激活时,T细胞进入称为“T细胞耗尽”的状态,其中它们不能在胰腺肿瘤细胞上安装攻击。在分析从胰腺癌患者中取出的肿瘤中,研究人员观察到患者的约60%的TIGIT表达和T细胞疲惫,并且他们还发现了来自患者肿瘤细胞的高水平CD155。

“CD155 / TIGIT轴以非常相似的方式起到更建立的PD-L1 / PD-1轴。TIGIT在T细胞上表达,用作那些T细胞的制动器,“牧师说。“当TIGIT阳性T细胞遇到表达高水平CD155的任何细胞时,它可以基本上关闭T细胞。”

药物组合

然后研究人员出发了看他们是否可以使用这种知识来恢复疲劳的T细胞并刺激它们以攻击胰腺肿瘤细胞。他们测试了各种实验药物组合,其抑制PD-1和TIGIT,以及另一种称为CD40激动剂抗体的药物。

CD40激动剂抗体是一种能激活T细胞并将它们驱入肿瘤的药物,目前正在临床评估其中一些抗体用于治疗胰腺癌。在小鼠实验中,麻省理工学院的研究小组发现,治疗PD-1的药物本身几乎没有效果,就像之前治疗胰腺癌所显示的那样。他们还发现,CD40激动剂抗体与PD-1抑制剂或TIGIT抑制剂结合,能够阻止一些动物的肿瘤生长,但没有实质性地缩小肿瘤。

然而,当他们将CD40激动剂抗体与PD-1抑制剂和TIGIT抑制剂结合时,他们发现了戏剧性的效果。在接受这种治疗的动物中,大约有一半的胰腺肿瘤缩小了,在25%的老鼠中,肿瘤完全消失了。此外,停止治疗后,肿瘤没有再生长。“我们显然对此非常兴奋,”弗雷德-帕斯特说。

利用Lustgarten基金会进行胰腺癌研究,这有助于为这项研究提供资金,麻省理工学院队在其之间寻求两家药物公司,在它们之间具有PD-1抑制剂,TIGIT抑制剂和CD40激动剂抗体。这些药物均未批准FDA批准,但他们每次达到2期临床试验。预计三联组合的临床试验将于今年晚些时候开始。

“这项工作采用高度复杂的转基因小鼠模型来研究胰腺癌免疫抑制细节,结果指出了这种破坏性疾病的潜在新疗法,”杰克斯说。“我们尽快推动,以测试这些患者的这些疗法,并感谢Lustgarten基金会,并掌握癌症,以便他们帮助支持研究。”

在进行临床试验的同时,麻省理工学院的研究小组计划分析哪种类型的胰腺肿瘤对这种药物组合反应最好。他们还在做进一步的动物研究,看看他们是否能提高治疗的有效性,超过他们在这项研究中看到的50%。

参考文献:“CD155 / TIGIT轴促进和维持在威廉A.菲利斯 - 牧师,Laurens J. Lambert,Zackery A,Zhimisha B. Pltada,Arjun Bhutkar,George Eng,KimL. Mercer, Ana P. Garcia, Lin Lin, William M. Rideout III, William L. Hwang, Jason M. Schenkel, Alex M. Jaeger, Roderick T. Bronson, Peter M. K. Westcott, Tyler D. Hether, Prajan Divakar, Jason W. Reeves, Vikram Deshpande, Toni Delorey, Devan Phillips, Omer H. Yilmaz, Aviv Regev and Tyler Jacks
,2021年8月5日,癌细胞
DOI:10.1016 / J.CCELL.2021.07.007

除了Lustgarten基金会外,该研究还由癌症,霍华德休斯医学院,Dana-Farber /哈佛癌症中心,Damon Runyon Cancer Research Counter,以及国家健康研究院提供资金。

是第一个评论“新型免疫疗法药物组合显示出胰腺癌的早期潜力”

发表评论

邮箱地址可选。如果提供,您的电子邮件将不会被公布或共享。