新的研究表明高密度脂蛋白“好胆固醇”可以保护肝脏

好的胆固醇可以保护肝脏

圣路易斯华盛顿大学医学院的一项新研究表明,一种叫做HDL3的“良好胆固醇”,在肠道中产生时,保护肝脏免受炎症和损伤。第一作者Yong-Hyun Han,Phd,(左)和共同作者和华盛顿大学手术驻地Emily Onufer,MD,在手术套件中工作,作为本研究的一部分进行小鼠手术。韩党在高级作者Gwendalyn Randolph,博士学位的博士后研究员做了这项工作。信用:布拉德W.华纳

对小鼠和人类血液样本的研究表明,肠道中的高密度脂蛋白可以预防肝脏炎症。

身体中所谓的好胆固醇可能比我们想象的还要好。位于圣路易斯的华盛顿大学医学院的一项新研究表明,有一种高密度脂蛋白(HDL)在保护肝脏免受损伤方面起着以前未知的作用。这种HDL通过阻断普通肠道细菌产生的炎症信号来保护肝脏。

该研究于2021年7月23日发表在该杂志上科学

众所周知,高密度脂蛋白主要是清除体内的胆固醇,并将其输送到肝脏进行处理。但在这项新研究中,研究人员发现了一种被称为HDL3的特殊类型的HDL,当这种HDL由肠道产生时,它可以阻止肠道细菌发出的导致肝脏炎症的信号。如果没有被阻断,这些细菌信号就会从肠道传播到肝脏,在那里它们会激活免疫细胞,引发炎症状态,从而导致肝脏损伤。

资深作者Gwendalyn J. Randolph博士,Emil R. Unanue免疫学杰出教授说:“尽管高密度脂蛋白被认为是‘好胆固醇’,但由于临床试验显示对心血管疾病没有好处,提高高密度脂蛋白总体水平的药物近年来已经失去了青睐。”“但我们的研究表明,提高这种特定类型的高密度脂蛋白(HDL)的水平,特别是提高肠道中的高密度脂蛋白水平,可能有望预防肝病。肝病和心脏病一样,也是一种主要的慢性健康问题。”在这项研究中,研究人员表明,来自肠道的HDL3可以保护小鼠的肝脏免受炎症。

任何种类的肠道损伤都会影响一组被称为革兰氏阴性细菌的微生物对身体的影响。这些微生物产生一种叫做脂多糖的炎症分子,它可以通过门静脉到达肝脏。门静脉是向肝脏输送血液的主要血管,在肠道吸收食物后,门静脉将大部分营养物质输送到肝脏。肠道微生物中的物质可能会随着食物中的营养物质旅行,从而激活引发炎症的免疫细胞。通过这种方式,肠道微生物群可能导致肝脏疾病,包括脂肪肝和肝纤维化,其中肝脏形成疤痕组织。

Randolph通过与两位华盛顿大学外科医生,艾米丽J. Onufer,MD,手术居民和布拉德W.Warner,MD,MD,MD,小儿科手术教授和主席教授surgeon at St. Louis Children’s Hospital, both co-authors on the study. Some premature infants develop a life-threatening condition called necrotizing enterocolitis, an inflammation of the intestine that can require a portion of the intestine to be surgically removed. Even after a successful bowel surgery, such babies often develop liver disease, and Onufer and Warner wanted to understand why.

Randolph说:“他们在小鼠模型中研究这个问题:他们摘除了小鼠的一部分小肠,并研究由此产生的肝纤维化。”“文献中有迹象表明,HDL可能会干扰免疫细胞对脂多糖的检测,而脂多糖受体可能与肠道手术后的肝脏疾病有关。

“然而,没有人认为HDL将从肠道直接移动到肝脏,这要求它进入门静脉,”她说。“在其他组织中,HDL通过称为淋巴血管的不同类型的血管前进,即在肠道中,不连接到肝脏。我们在我们的实验室里有一个非常好的工具,让我们在不同的器官上发光并跟踪那个器官的HDL。所以,我们希望在肠道上发光,看看HDL如何离开,从那里留下它。这就是我们如何展示HDL3只能通过门静脉落到肝脏。“

HDL3沿着门静脉走了一段很短的路程,它与一种叫做LBP的蛋白质结合,LBP是一种脂多糖结合蛋白,它与有害的脂多糖结合。当有害的脂多糖与这种复合物结合时,它就会被阻止激活一种叫做枯ffer细胞的免疫细胞。这些巨噬细胞驻留在肝脏中,当被脂多糖激活时,可以驱动肝脏炎症。

HDL3是一种蛋白质和脂肪的复合物,它利用与LBP的配合物与脂多糖结合。根据第一作者韩容铉博士在伦道夫实验室做博士后研究员时进行的实验,当LBP是HDL3复合物的一部分时,它可以阻止有害细菌分子激活肝脏库普弗细胞并诱发炎症。韩寒现在在韩国江原国立大学任教。

“我们认为,只有当LBP与HDL3结合时,它才会在物理上阻碍,所以脂多糖不能激活炎症免疫细胞,”Han说。“HDL3本质上隐藏了有害分子。然而,如果LBP与脂多糖结合而HDL3不存在,LBP就不能阻止脂多糖的形成。没有HDL3, LBP会引发更强的炎症。”

研究人员发现,当肠内HDL3减少时,如手术切除部分肠,肝损伤会更严重。

Randolph说:“手术似乎会导致两个问题。“更短的肠道意味着产生更少的HDL3,手术本身会导致肠道的损伤状态,这允许更多的脂多糖溢出到门静脉血液中。当你切除产生最多HDL3的部分肠时,你的肝脏会得到最糟糕的结果。当你有一只从基因上无法生成HDL3的老鼠时,肝脏炎症也会更严重。我们还想看看这种动态是否也存在于其他形式的肠道损伤中,所以我们观察了高脂肪饮食和酒精性肝病的小鼠模型。”

在所有这些肠道损伤模型中,研究人员发现HDL3具有保护作用,它与受损肠道释放的额外脂多糖结合,并阻断其在肝脏中的下游炎症作用。

研究人员进一步表明,人类血液样本中也存在同样的保护分子复合物,这表明人类也存在类似的机制。他们还使用了一种药物化合物来增加小鼠肠道中的高密度三聚体,并发现它能保护小鼠免受不同类型的肝损伤。虽然该药物只用于动物研究,但这项研究揭示了治疗或预防肝病的新可能性,无论肝病是由高脂肪饮食、酗酒或手术等身体损伤引起的。

“我们希望HDL3可以作为肝病未来疗法的目标,”兰德夫说。“我们正在继续我们的研究,以更好地了解这种独特进程的细节。”

参考:“肠道衍生的高密度脂蛋白通过门静脉抑制肝损伤”,由Yong-Hyun Han,艾米莉J. Onufer,李浩黄,Robert W. Sprung,W. Sean Davidson,Rafael S.Czepielewski,Mary Wohltmann,Mary G. Sorci-Thomas,Brad W. Warner和Gwendalyn J. Randolph,2021年7月23日,科学
DOI: 10.1126 / science.abe6729

该工作得到了国家卫生研究院(NIH),授予数字R01DK119147,AI0499653,T32DK077653,RO1HL127649和HL138908;主要的护理人员补充部分由韩国国家研究基金会提供支持,2021亿卢比;美国心脏协会职业发展奖,号码AHA:1 8CDA34110273;和劳伦斯C.Pakula,MD,IBD研究奖学金。中国华盛顿大学的消化系统研究核心中心提供了进一步的核心设施支持,授予编号P30 DK052574;华盛顿大学蜂窝成像中心(WUCCI)由儿童发现华盛顿大学学院,数字CDI-Core-2015-505和CDI-Core-2019-813;巴恩斯犹太医院对华盛顿大学蛋白质组学共享资源的基础,授予3770;由吴临床和翻译科学研究所,授予NCATS UL1 TR000448;质谱研究资源,授予数字NIGMS P41 GM103422和R24GM136766;泰勒综合癌症中心,授予NCI P30 CA091842; the Genome Technology Access Center by an NCI Cancer Center Grant, number P30 CA91842 and ICTS/CTSA grant number UL1TR002345 from the National Center for Research Resources.

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