新型三种抗病毒药物组合有望治疗COVID-19

快乐的医生

  • 第一种证据表明,与干扰素β-1B,Lopinavir-ritonavir和利巴韦林的三重抗病毒治疗的早期治疗 - 与单独的Lopinavir-ritonavir相比,安全和缩短病毒脱落的持续时间(平均为7天12天)轻度到中度的患者新型冠状病毒肺炎
  • 作者称,需要更大的第3期在重症病患者中的研究,以确认这一三重方案是否可以提供临床有意义的益处。

与干扰素Beta-1b加上洛哌韦 - ritonavir和利巴韦林的两周抗病毒治疗过程中,在显示Covid-19症状的7天内开始,在减少患者中的Lopinavir-ritonavir的病毒脱落的持续时间是安全的,更有效根据这种三重组合治疗的第一个随机试验,涉及来自香港六公立医院的第127名成人(18岁及以上)的三联组合治疗的第一次随机试验。

这些早期但重要的发现,发表在《柳叶刀》作者强调,需要开展更大规模的三期临床试验,以检验这三联疗法在危重患者中的有效性。

二次结果(计划结果措施并不像主要结果措施那么重要,但对评估干预效果的兴趣[2])在新的研究中表明,住院住院的临床改善和长度可能会显着缩短与单独的Lopinavir-ritonavir相比,在患有三联组合的人们治疗的人们少于7天。

Experience with influenza, which has a high viral load (how much virus is present in an infected person’s body) around the time symptoms appear, suggests that treating hospitalized patients with a combination of multiple antiviral drugs may be more effective than single drug treatments, and minimize the risk of antiviral resistance. The authors hypothesized that this could be a possible therapeutic approach for COVID-19, in which the viral load also peaks around the time of symptom onset.

“Our trial demonstrates that early treatment of mild to moderate COVID-19 with a triple combination of antiviral drugs may rapidly suppress the amount of virus in a patient’s body, relieve symptoms, and reduce the risk to health-care workers by reducing the duration and quantity of viral shedding (when the virus is detectable and potentially transmissible). Furthermore, the treatment combination appeared safe and well tolerated by patients”, says Professor Kwok-Yung Yuen from the University of Hong Kong who led the research. [1]

他继续,“尽管有这些令人鼓舞的发现,我们必须在更大的第3阶段试验中确认干扰素β-1B单独或与其他药物的组合有效,患者患有更严重的疾病(病毒有更多时间复制)。”[1]

先前的研究发现,口服洛匹那韦-利托那韦(通常用于治疗艾滋病毒)和利巴韦林(一种口服丙型肝炎病毒药物)的联合用药,在2003年严重急性呼吸综合征(SARS)爆发期间显著减少了住院患者的呼吸衰竭和死亡。用于治疗多发性硬化症(MS)的干扰素β -1b,在中东呼吸综合征(MERS)冠状病毒感染的动物研究中已被证明可降低病毒载量,改善肺部问题。

开放标签学习注册了127名成人(平均年龄52岁),入住六名公立医院中的一个,实验室确认SARS-CoV-2感染时间为2020年2月10日至3月20日。在香港,所有COVID-19检测呈阳性的人都要入院。

参与者每12小时随机分配到口腔洛诺替氏菌病(400mg / 100mg)和利巴韦林(400mg)的三倍组合的14天,加上最多三种剂量的可注射干扰素Beta-1b(800万国际单位)的交替患者患者从症状发作到7天的患者的天数[5](86名患者;组合组);或每12小时单独单独(41名患者;对照组)。

在试验中,所有患者都接受了标准治疗,包括通气支持、透析支持、抗生素和皮质类固醇。从出现症状到开始研究治疗的平均天数为5天。

在研究期间,研究人员看着症状的临床过程,以及实验室发现的变化(例如,血液检查,胸部X射线)和病毒脱落,鼻咽拭子中的病毒载量定期分子测试,咽喉唾液,粪便和尿液(有关全部列出的表2)。在研究开始时,所有参与者都有SARS-COV-2阳性鼻咽拭子。

主要终点是SARS-CoV-2鼻咽拭子阴性的时间。次要结果包括COVID-19症状消失的时间,定义为全国早期预警评分(NEWS)达到0分;序贯器官衰竭评估(SOFA)评分为0分,功能正常;30天死亡率;以及住院时间。

用三重药物组合治疗有效地抑制了鼻咽拭子中的病毒载量(没有可检测的病毒)在起始处理的平均7天内,其单独用Lopinavir-ritonavir治疗的对照组的平均12天显着短(表2)。

二次结果支持调查结果,表明三联组合组中的临床改善显着更好 - 随着三重治疗减半,减轻了完全减轻症状的时间(平均4天8天)和沙发评分为0(平均3天VS8天),导致平均住院住宿明显较短(9天与14.5天)。

进一步的二次分析还研究了治疗和患者结果的时间。他们发现,在症状发作发生后,开始组合治疗(具有干扰素Beta-1b)的52名患者比在同一时间接受治疗的对照组(24名患者;表3)具有更好的临床和病毒学结果。表3)。然而,在表现出症状后治疗7天或更长时间的人在联合治疗和对照组之间的结果没有差异(组合组34名患者,他接受Lopinavir-ritonavir和利巴韦林,但没有接受干扰素β-1b,和17中的对照组)[5]。

“这些发现表明,干扰素β 1-b可能是联合治疗的关键组成部分,值得为COVID-19的治疗进行进一步研究,”研究报告的共同作者、香港Ruttonjee医院的Jenny Lo博士说。“干扰素是自然产生的蛋白质,是对病毒感染做出反应而产生的,人们希望干扰素-1b将提高人体对抗SARS-CoV-2的能力。未来的3期临床试验将很快证实或否定这种候选药物作为COVID-19主要治疗方法的有效性。”[1]

治疗组之间的不良事件没有差异(48%; 41/86患者组合组对49%; 20/41对照组),组合组中没有副作用严重。对照组的一名患者对肝功能障碍的严重不良事件,并停止治疗。最常见的不良事件是腹泻,发热和恶心(表4)。在研究期间没有患者死亡。

作者突出了该研究的几个局限性,包括这是一个开放标签研究,其中研究人员和患者都知道参与者接受的治疗,并且没有安慰剂组。他们还注意到,在症状发作后7天或更长时间内的组合组中的34名患者的亚组可能会被发现,并且没有提供干扰素β-1b,但被分析为组合组的一部分。

加拿大西部大学的莎拉·沙尔赫布博士(她没有参与这项研究)在一篇相关评论中写道:“到目前为止,大多数发表的研究都是回顾性或观察性的。因此,这一前瞻性、随机对照设计为越来越多的治疗证据增加了显著价值,消除了许多回顾性研究固有的局限性。”

她继续说:“这项研究向寻找SARS-CoV-2急需的疗法迈出了一步。然而,正如作者们承认的那样,与安慰剂相比,有必要开展未来的研究来检验干扰素β -1b单独或与其他药物联合治疗确诊COVID-19的重症或危重患者的疗效。”

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参考:“干扰素β-1b,洛匹伐替兰替纳维尔和利巴韦林的三倍组合治疗Covid-19患者的患者:由Ivan Fan-Ngai鸿,MD教授的开放标签,随机,第2阶段试验”;郭祥龙,FRCP;Eugene Yuk-Keung TSO,FRCP;Raymond Liu,FRCP;汤姆维欣涌,MRCP;Man-Yee Chu,MRCP;yuk-yung ng,MRCP;珍妮罗,MRCP;Jacky Chan,MRCP;Anthony Raymond Tam,MRCP; Hoi-Ping Shum, MD; Veronica Chan, FRCP; Alan Ka-Lun Wu, FRCPath; Kit-Man Sin, FRCP; Wai-Shing Leung, MRCP; Wai-Lam Law, FRCP; David Christopher Lung, FRCPath; Simon Sin, FRCP; Pauline Yeung, MRCP; Cyril Chik-Yan Yip, PhD; Ricky Ruiqi Zhang, PhD; Agnes Yim-Fong Fung, BSc; Erica Yuen-Wing Yan, MSc; Kit-Hang Leung, MSc; Jonathan Daniel Ip, MSc; Allen Wing-Ho Chu, MSc; Wan-Mui Chan, PhD; Anthony Chin-Ki Ng, BSc; Rodney Lee, FRCPA; Kitty Fung, FRCPA; Alwin Yeung, FRCP; Tak-Chiu Wu, FRCP; Johnny Wai-Man Chan, FRCP; Wing-Wah Yan, FRCP; Wai-Ming Chan, FRCP; Jasper Fuk-Woo Chan, MD; Albert Kwok-Wai Lie, FRCP; Owen Tak-Yin Tsang, FRCP; Vincent Chi-Chung Cheng, MD; Tak-Lun Que, FRCPath; Prof Chak-Sing Lau, MD; Kwok-Hung Chan, PhD; Kelvin Kai-Wang To, MD and Prof Kwok-Yung Yuen, MD, 8 May 2020, The Lancet.
DOI:10.1016 / S0140-6736(20)31042-4

该研究由Shaw-Foundation,Richard和Carol Yu提供资金,May Tam Mak Mei Yin和Sanding Project of Medical。它是由香港特别行政区香港特区王后医院的研究人员进行的;香港大学,香港特区,中国;Pamela Youde Nethersole东部医院,香港特区,中国;香港特区的联合基督教医院;乌鲁顿朱府,香港特区,中国;伊丽莎白王后医院,香港特区,中国;香港屯门医院;和玛格丽特医院,香港特区,中国。

[1]引用来自作者的引用,无法在文章的文本中找到。

[2]https://临床试验。gov /CT2 /帮助/术语表/secondary-outcome-measure

[3]https://胸部。bmj。com/内容/59 /3 /252。

[4]病人来自玛丽医院、尤德夫人那打素医院、律敦吉医院、基督教联合医院、伊利沙伯医院及屯门医院。

[5]在组合组内,52名患者从症状发作中少于7天的医院入院,并接受了Lopinavir-ritonavir,利巴韦林,干扰素β-1b方案,以及在症状后7天或更长时间录取的34名患者onset received only lopinavir-ritonavir and ribavirin because of the possible proinflammatory side-effects of interferon beta-1b as patients’ immune systems start to respond after the first week to try to clear the virus, which can cause cytokine proinflammatory responses (figure 1).

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