新疫苗根除大型肿瘤和肿瘤转移

新的个人癌症疫苗显示承诺

该扫描电子显微照片图显示了MSR-PEI支架呈现肿瘤表达的肽。在小鼠皮肤下注射后,生物材料填充了树突细胞,该树枝状细胞可以在此作为与尖峰支架结构相互作用的小圆形形状。信誉:哈佛大学的WYSS学院

由于癌细胞连续突变它们脱氧核糖核酸,它们还产生通过肽序列的小变化从正常对应物中改变的蛋白质。就像我们身体中的每一个细胞一样,将其肽曲目的一部分呈现给我们的免疫系统,以将自己识别为“自我”,癌细胞呈现出错误的Neopeptores(或新奥地利),将自己视为外国或“非自我”。在占据这些新稻垣后,免疫系统的树突细胞(DCS)可以引发强T细胞应答,以攻击表达它们的非常癌细胞。

癌症研究人员已经认识到Neoantigens作为疫苗靶标的潜力,并且在动物模型和早期人类临床试验中,它们成功地识别和创造了新洲原的鸡尾酒,接种患者对抗自己的癌症。然而,产生有效疫苗仍然是一个具有挑战性和繁琐的努力,因为含新抗原的疫苗成分通常需要复杂的化学或物理修饰,并且新尼人可以快速地从体内清除,这可能会限制它们对DC的呈现。

A new study published by a team of researchers at Harvard’s Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering, the Harvard John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences (SEAS), and the Dana-Farber Cancer Institute describes a vaccine approach that uses an injectable scaffold loaded with a selection of tumor-expressed peptides. In mouse models, the vaccines were shown to eradicate large tumors and tumor metastases, create a memory of tumors enabling future tumor rejections, and strongly synergize with checkpoint therapy, a different immune therapy approach that is used clinically to restimulate fading anti-tumor immunity in cancer patients.

“在单个肿瘤中预测它们的免疫疗法中使用NeoAntigens具有巨大热情,变得越来越可靠。我们的材料方法能够在单个脚手架中非常容易且有效地混合和匹配预测的新田园,作为送货车可以插入现有的管道,以实现更有效的个性化癌症治疗方法,“Wyss Institute核心教职员会员David Mooney,pH。D.谁领导了这项研究。他也是Wyss Institute的免疫因素平台和罗伯特P. Pinkas家族教授的领导者。

该团队利用其先前开发的可编程生物材料由微小的介孔二氧化硅棒(MSR)制成,可以在皮肤下注射,在那里它们自发地组装成能够吸引和刺激DC的三维支架。在新的研究中,它们用聚乙烯亚胺(PEI)涂有MSRS,一种预先用于将DNA和蛋白质递送细胞的聚合物,并且被抑制具有免疫刺激作用的聚合物。“这让我们允许我们实现两件事:它使其能够在无论其固有的属性中都能吸收多种肽,而无需进一步修改它们;通过DCS与肽一起吸收,PEI增强了DCS的刺激和在我们的小鼠模型中随后的肿瘤指导的细胞毒性T细胞反应,“佩尔·佩尔,博士说,毕业生与Mooney一起工作,现在是加州大学旧金山的博士后研究员。

除了PEI涂层外,疫苗还包含有助于吸引DC和促进免疫功能的因素。将它们与对照缺乏PEI的疫苗进行比较,但具有所有其他组件,该团队发现它们在激活直流群体中具有相当高的效率,刺激其与附近淋巴结中的T细胞的相互作用,并驱动循环杀伤T细胞的产生能够识别肿瘤特异性肽。

Raising the strategy’s clinical potential, these advances also translated to mouse models with clinically more relevant tumors that the researchers investigated with a collaborating team lead by Kai Wucherpfennig, M.D., Ph.D., Chair of the Dana-Farber Cancer Institute’s Department of Cancer Immunology and Virology.

首先,他们设计了一种疫苗,其呈现来自人乳头瘤病毒(HPV)的众所周知的E7癌蛋白的模型肽,导致宫颈和其他癌症。令人印象深刻的是,一次注射疫苗导致小鼠中的HPV肿瘤迅速和完全消除,80%的动物生活长度超过150天。相比之下,大多数未经治疗的动物在30天内屈服于癌症,并且缺乏PEI和传统配制的疫苗的对照疫苗仅提供大约一半的效果。注射后甚至六个月,与PEI配方接种的动物仍然可以破坏肿瘤细胞,证明它们形成了肿瘤的鲁棒免疫记忆。

通过在更具侵略性和难以治疗的肿瘤模型中进行研究,该团队在人类患者中模仿了人类患者的潜在未来的新型方法。“我们介绍了最多五种新抗原,最近在小鼠黑色素瘤和结肠直肠肿瘤中鉴定到我们的生物材料支架中,发现单一注射疫苗清除肿瘤转移,并提供了对与多次注射的肿瘤进行的强烈免疫应答。现有疫苗,“李说。当与免疫检查点治疗结合时,这可以广泛激活对肿瘤的杀手T细胞活性,这种方法引起了一种协同作用,其中疫苗的影响和检查点治疗的效果被提升。目前在诊所进行了不同的免疫检查点疗法,但它们在许多患者和肿瘤中的作用仍然薄弱。该团队认为将它们与其生物材料支持的新稻草方法相结合,可以帮助更有效地治疗许多患者。

“这种新的基于生物材料的癌症疫苗治疗具有巨大的临床潜力,因为它显着提高了我们通过利用让他们出现的过程来攻击肿瘤的能力。It is an exciting next step in the immuno-oncology field,” said Wyss Institute Founding Director Donald Ingber, M.D., Ph.D., who is also the Judah Folkman Professor of Vascular Biology at HMS and the Vascular Biology Program at Boston Children’s Hospital, as well as Professor of Bioengineering at SEAS.

该研究的其他作者是Soumya Badrinath,Ph.D.和Kai Wucherpfennig,M.D.,Ph.D.,来自Dana-Farber癌症研究所;博士学生Miguel Sobral和Maxence Dellacherie,以及在Wyss Institute和Seas的Mooney的团队上的汀宇队研究生;Wyss Institute高级研究科学家詹姆斯·韦弗,博士,Wyss员工科学家Alexander Stafford和员工兽医Amanda Graveline,D.v.m。;Amar Ali,Ph.D.,一位前Wyss学院的工作人员科学家;和Jaeyun Kim,Ph.D.是Mooney队的前博士后研究员,他们现在是首尔国立大学副教授。该研究得到了哈佛大学智能机构工程研究所,国家卫生研究院,黑素瘤研究联盟基金会和国家科学基金会的资助。

出版物:Aileen Weiwei Li,等,“增强个性化癌症疫苗接种抗原反应的容易方法”,自然材料(2018)DOI:10.1038 / S41563-018-0028-2

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