肥胖/ 2型糖尿病改变细胞对葡萄糖的反应,使用更慢的代谢途径

代谢调节网络

跨组网络包括针对肥胖小鼠和健康小鼠的调控通路。颜色编码强调了正常体重小鼠(WT,蓝色)、肥胖小鼠(ob/ob,红色)、普通通路(绿色)以及肥胖和正常体重小鼠(粉红色)中对葡萄糖反应相反的通路。资料来源:Toshiya Kokaji, CC-BY,首次发表在《科学信号》上,DOI: 10.1126/ scissignal .aaz1236

跨组网络显示,肥胖的2型糖尿病小鼠对葡萄糖的反应路径与健康小鼠不同。

一项对小鼠的研究结果显示,健康细胞和2型糖尿病细胞通过完全不同的途径来控制血糖水平。研究人员使用跨组方法,结合来自基因(转录组学)和代谢物(代谢组学)的数据,来识别和连接许多涉及葡萄糖反应的独立过程。

“许多糖尿病的调节途径已经为人所知。我们所做的是绘制出糖尿病调节的总体版图,”东京大学系统生物学实验室负责人黑田信也(Shinya Kuroda)教授说。yabo124黑田东彦的团队之前绘制了不同的细胞信号通路对高或低浓度胰岛素的反应。

“我们预计健康和糖尿病监管网络之间的小差异,但我们发现它们完全不同,”库罗多说。

肥胖的小鼠缺乏对健康新陈代谢发现的葡萄糖的大部分快速反应,而是依赖于更慢的方法,如改变基因表达。

构建葡萄糖反应的跨组网络

在吃完一顿饭或含糖饮料后,胰岛素触发细胞,使葡萄糖分子从血液转移到细胞中,在细胞中葡萄糖被分解并转化为能量。在2型糖尿病中,细胞对胰岛素不敏感,因此葡萄糖留在血液中,导致长时间的高血糖水平,即高血糖。

数十年的糖尿病研究表明,当葡萄糖进入细胞时,许多信号通路变得活跃。其中许多途径涉及酶和被称为代谢物的小分子,它们本身就是代谢途径的产物。

黑田东彦的研究小组研究了健康的老鼠和一种基因突变的老鼠,这种基因突变导致老鼠在成年后暴饮暴食并患上糖尿病。所有老鼠都喝含糖水,然后研究人员等20分钟到4个小时,然后采集血液样本并解剖它们的肝脏。肝脏是小鼠和人类葡萄糖代谢的主要部位。

研究人员使用了广泛的实验来识别葡萄糖反应时发生变化的分子。

收集数据后,研究人员在科学数据库中搜索他们在测量中发现的任何葡萄糖反应分子的信息。数据库中的知识使研究人员能够将这些个体分子与细胞间信号通路网络连接起来。

转基因组学使研究人员能够将一长串离散的测量数据转化为细胞对葡萄糖反应的广泛知识网络。

科学数据库是高度专业化的,不同的数据库专门研究不同类型的分子,这一事实使分析变得复杂。例如,一个关于基因的数据库并没有与酶的数据库相连接。

该项研究的第一作者、项目研究助理Toshiya Kokaji估计,完成数据分析和构建跨经济网络花了4年时间。

Kokaji说:“现在管道已经确定,我们可以在一到两年内完成数据分析和跨经济网络建设。”

研究人员构建了一个包含胰岛素信号、转录因子(调节基因活性的蛋白质类型)、酶、代谢反应和代谢物信息的五层跨组图谱。

绘制细胞不同的葡萄糖反应

在健康和肥胖老鼠身上测量到的葡萄糖反应分子的颜色编码揭示了它们使用的巨大不同的信号通路。

健康的小鼠通过葡萄糖代谢副产品产生的酶和代谢物对葡萄糖迅速做出反应,大约一小时后恢复正常血糖水平。

肥胖的老鼠缺乏这种快速反应,而是在数小时内改变某些基因的表达,并产生不同的分子来应对葡萄糖。

在肥胖小鼠中采用的这种速度较慢且非常不同的方法,符合糖尿病作为代谢控制全面损害的典型理解。此外,与健康细胞中激活的特定路径相比,在肥胖小鼠中使用的方法需要细胞消耗更多的能量。

研究人员希望,跨组网络中包含的数据将允许研究团体发现新的细胞信号通路,以探索一般和葡萄糖特异性代谢。

研究组计划,在葡萄糖网络中添加更多的信息,继续进行葡萄糖反应的跨组分析,并研究肌肉细胞等其他消耗大量葡萄糖的细胞的葡萄糖反应。

参考:作者:Toshiya Kokaji, Atsushi Hatano, Yuki Ito, Katsuyuki Yugi, Miki Eto, Keigo Morita, Satoshi Ohno, Masashi Fujii, kenichi Hironaka1, Riku Egami, Akira Terakawa, Takaho Tsuchiya, Haruka Ozaki, Hiroshi Inoue, Shinsuke Uda久保田广之,铃木优孝,池田一隆,有田诚本,松本正树,中山敬一,平山昭吉,曾贺友吉,黑田信也,2020年12月1日,科学的信号
DOI: 10.1126 / scisignal.aaz1236

这篇研究论文是一项同行评议的实验研究,使用老鼠发表在科学的信号.Kanazawa University和九州大学的Kyio大学,Keio大学罗肯富国中心的合作者在罗肯派系中富翁中心也有助于这项研究。

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