通过一次性遗传治疗,帕金森病在小鼠中消除了新神经元的一次性遗传治疗

老鼠星形胶质细胞

左图:重新编程前的小鼠星形胶质细胞(绿色);右图:小鼠星形胶质细胞经PTB反义寡核苷酸重编程后产生的神经元(红色)。信贷:UC San Diego Health Sciences

抑制单个基因将许多细胞类型直接转化为产生多巴胺的神经元。

博士兼博士,在整个职业生涯中从未对某些事情感到兴奋。他长期研究了基本生物学yabo124核糖核酸的近亲脱氧核糖核酸以及与之结合的蛋白质。但一项发现让傅园慧进入了一个全新的领域:神经科学。

几十年来,傅和他在加州大学圣地亚哥分校医学院的团队研究了一种名为PTB的蛋白质,这种蛋白质以结合RNA和影响细胞中哪些基因被“打开”或“关闭”而闻名。为了研究像PTB这样的蛋白质的作用,科学家们经常操纵细胞来减少这种蛋白质的数量,然后观察发生了什么。

几年前,在傅氏实验室工作的博士后研究员采用这种方法,使用称为siRNA的技术沉默称为成纤维细胞的结缔组织细胞中的PTB基因。但这是一个需要一遍又一遍地进行的繁琐过程。他厌倦了它并说服了他们应该使用不同的技术来创建一个永久缺乏PTB的稳定细胞系。起初,邮局也抱怨,因为它使细胞生长如此缓慢。

小鼠多巴胺能神经元

顶部:小鼠大脑在重新编程之前,多巴胺能神经元以绿色显示。底部:用PTB反义寡核苷酸处理重新编程后小鼠脑,将星形胶质细胞转化为更多的多巴胺能神经元(绿色)。信贷:UC San Diego Health Sciences

但后来他在几周后注意到了一些奇怪的东西 - 剩下很少的成纤维细胞。几乎整个菜是充满神经元。

在这种偶然的方式中,该团队发现,只抑制或删除单个基因,编码PTB的基因,将几种类型的小鼠细胞直接转化为神经元。

最近,傅和浩钱,博士学位,他的实验室中的另一位博士后研究员,迈出了一大步,将其应用于一天,这是一个新的帕金森病和其他神经退行性疾病的新治疗方法。只有一个治疗,抑制小鼠的PTB转化的原生星形胶质细胞,大脑的星形支持细胞,进入产生神经递质多巴胺的神经元。结果,小鼠的帕金森病症状消失了。

该研究于2020年6月24日公布自然

“世界各地的研究人员尝试了使用干细胞和其他手段在实验室中产生神经元的许多方法,因此我们可以更好地研究它们,以及用它们在神经变性疾病中取代失去的神经元,”UC圣地亚哥医学院细胞和分子医学系的杰出教授。“我们可以以如此相对简单的方式生产这么多神经元的事实是一个大惊喜。”

有几种不同的方法可以在老鼠中模仿帕金森病。在这种情况下,研究人员将多巴胺外观分子应用于产生多巴胺的毒腺神经元。因此,小鼠丧失了多巴胺的神经元,产生类似于帕金森病的症状,例如运动缺陷。

治疗方法是这样的:研究人员开发了一种携带反义寡核苷酸序列的非排放病毒 - 一种人造的DNA,设计用于特异性结合PTB的RNA编码,从而降解它,防止其转化为功能蛋白和刺激神经元发展。

反义寡核苷酸,也被称为DNA设计药物,是一种已证实的治疗神经退行性和神经肌肉疾病的方法-该研究的合著者唐·克利夫兰博士是这项技术的先驱,目前该技术已成为美国食品和药物管理局(FDA)批准的脊髓性肌肉萎缩疗法和其他几种目前正在临床试验的疗法的基础。克利夫兰是加州大学圣地亚哥分校医学院细胞和分子医学系的系主任,也是圣地亚哥路德维希癌症研究所的成员。

研究人员将PTB反义寡核苷酸治疗直接施用于小鼠的中脑,这负责调节电动机控制和奖励行为,以及通常在帕金森病中产生多巴胺的神经元的大脑的一部分。用空病毒或无关的反义序列接受小鼠的对照组。

在处理过的小鼠中,将一小部分的星形胶质细胞转化为神经元,增加了神经元的数量约为约30%。多巴胺水平恢复到与正常小鼠相当的水平。更重要的是,神经元增长并将其流程送入大脑的其他部分。对照小鼠没有变化。

通过两种不同的肢体运动和反应措施,治疗的小鼠在一次治疗后三个月内恢复正常,并完全没有帕金森病的症状为他们的余生。相反,对照小鼠没有改善。

“我被震惊地惊呆了我所看到的,”威廉莫布利,博士,博士,博士,杰出的神经科学教授,博士学位的杰出教授。“这种治疗神经变性的全新策略都希望有可能帮助那些具有晚期疾病的人。”

是什么让PTB起作用的?“这种蛋白质存在于许多细胞中,”傅说。“但当神经元开始从它们的前体发育时,它自然就消失了。我们发现,迫使PTB消失是细胞启动产生神经元所需基因的唯一信号。”

当然,老鼠不是人,他警告说。该团队使用的模型并不完全重新概括帕金森病的所有基本特征。但该研究提供了概念证明,傅说。

接下来,该团队计划优化他们的方法,并在通过基因变化模拟帕金森病的小鼠模型上测试这种方法。他们还申请了PTB反义寡核苷酸治疗的专利,以便在人类身上进行试验。

“我的梦想通过临床试验,测试这种方法作为帕金森病的治疗方法,也是许多诸如神经元丢失的其他疾病,如老年痴呆症和亨廷顿的疾病和中风,“傅说。“并且梦想甚至更大 - 如果我们可以针对大脑的其他部分纠正缺陷,如何治疗继承的脑缺陷?

“我打算在剩下的职业生涯中回答这些问题。”

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参考:“扭转了帕金森病模型与原位转化nigral神经元”郝钱,新疆Kang Jing,东阳张、反梁,迷濛,宣张Yuanchao雪,罗伊•迈,史蒂文·f·寒酸的,尼尔·k . Devaraj专周,威廉·c·莫布里,唐w·克利夫兰和傅向冬,2020年6月24日,自然
DOI:10.1038 / s41586-020-2388-4

该研究的共同作者包括:景阳张,正宇梁,樊梦,轩张,玉芳薛,史蒂文·杜迪,尼尔·沃尔加,杜阿尔·德瓦尔,杜拉瓦,乌克·德哥;北京大学新疆康;Roy Maimon,UC San Diego和Ludwig癌症研究所;北京大学围舟。

3评论通过一次性遗传治疗产生新神经元的“帕金森病”

  1. 惊人,我希望在通过临床试验时听到它。

  2. 弱点,肌肉疼痛或震颤。所有感谢生命诊所的树,参观生命健康诊所网站www .treeoflifeherbalclinic。com for parkinson的草药

  3. 戴维斯麦克劳德|2021年3月30日下午4点13分|回复

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