潜在的新疗法阻止肿瘤生长

单克隆抗体治疗阻止小鼠肿瘤生长

癌症驱动因子:过表达PVRL4的细胞发出装载PVRL4的臂(亮绿色),伸向邻近的细胞。这些连接启动了一个过程,产生细胞与细胞的结合,模拟细胞外基质的附着,并允许这些细胞在不应该生存的时候存活下来,将它们转化为癌细胞。图片由Elledge实验室提供。

科学家们已经发现了一种可以关闭基因开关以阻止肿瘤生长的方法,这证明了一种潜在的新疗法可以显著影响小鼠的肿瘤生长。

大约90%的癌症开始于形成各种器官内层的组织。几十年累积的基因突变有时会导致原本在单细胞深层生长的细胞形成无序的团块,最终形成肿瘤。

哈佛医学院(Harvard Medical School)遗传学教授、医学教授格雷戈尔·孟德尔(Gregor Mendel)斯蒂芬·埃利奇(Stephen Elledge)的实验室的一项新研究发现了一种基因开关,可以将这些细胞转变为具有独特癌变特性的细胞。研究小组还发现了一种可以关闭这个开关来阻止肿瘤生长的方法。

“我们已经在小鼠身上展示了一种潜在的新疗法,它可以破坏这种新的致癌基因的活性,并以一种显著的方式影响肿瘤生长,”Elledge说,他也是布莱根妇女医院的医学教授。“这种疗法与其他生物疗法一致,因此可以用于人体。”

该作品于4月30日发表在《生活》杂志上

这些器官衬里的生命维持系统是一种被称为细胞外基质的支持结构,它位于单细胞层的下面。为了维持一个器官的结构,脱离这个基质的细胞就会死亡。“但是癌细胞已经绕过了这个问题,”Elledge说。

为了找出原因,埃里奇实验室的研究生娜塔莎·帕夫洛娃(Natasha Pavlova)继续寻找即使基质被移除也能让正常细胞增殖的基因。她对8000个人类基因进行了测试,发现一种名为PVRL4的基因是这种癌症特有的生长现象的强大促成因子。

PVRL4通常只在少数组织中活跃,如皮肤和角膜,但在乳腺癌、肺癌和卵巢癌中经常大量存在。其他研究表明,PVRL4在100%扩散到一个以上淋巴结的乳腺癌中都有发现。它的存在也预示着癌症患者的不良预后。

通过一种叫做核糖核酸在对取自几种不同乳腺肿瘤的细胞进行干扰后,Elledge和同事证实,癌细胞利用了基因的活性,即使失去了与基质的连接,它们仍能存活。PVRL4产生一种细胞表面蛋白,使细胞粘附在其他细胞上。这些细胞与细胞之间的连接发出一个信号,即细胞仍然附着在基质上,即使它没有附着。Elledge说:“这就好像给细胞提供了一种打包虚拟矩阵并随身携带的方法。”

为了与其他细胞结合,PVRL4寻找受体PVRL1。与PVRL4不同,PVRL1存在于多种类型的细胞中。这使得由PVRL4驱动的癌细胞不仅可以与另一种癌细胞结合,还可以与许多带有PVRL1的不同类型的细胞结合。这种特性有可能使癌细胞扩散到全身,附着到远处的组织并形成转移,Elledge说,他还在研究这种可能性。

因为PVRL4产生一种位于细胞表面的蛋白质,并与其他细胞结合,它也可以被单克隆抗体破坏,这种蛋白质被设计用来寻找PVRL4并破坏其活性。还有来自科赫综合癌症研究所迈克尔·赫曼实验室的克里斯蒂安·帕拉希麻省理工学院该小组测试了向植入pvrl4阳性乳腺癌细胞的小鼠注射抗pvrl4抗体是否会干扰肿瘤的生长。

帕夫洛娃说:“我们很高兴地看到,这种抗体不仅阻止了肿瘤的生长,而且治疗小鼠也没有出现急性副作用,即使是在PVRL4通常很活跃的皮肤上。”治疗结束后,肿瘤恢复生长,但比未治疗的小鼠进展缓慢。

如果这种方法被证明对人类有效,它可能成为治疗乳腺癌的“兵工厂”的一部分。“我们认为这种抗体疗法是联合疗法的一个潜在部分,”Elledge说。

Elledge现在正在研究是什么首先激活了癌细胞中的PVRL4。此外,研究小组还发现,其他众所周知的致癌基因,如RAS和PI3K,也会使细胞粘附到邻近的细胞上。然而,在这些细胞中,PVRL4并不是罪魁祸首。“一定有其他基因被激活,”他说。“我们正试图找出它们是什么,以及这种现象有多普遍。”

如果多个致癌基因驱动细胞间黏附,这对癌细胞是有利的,就像PVRL4的情况一样,Elledge和他的同事可能已经发现了一种新的范式,可以理解大部分癌症中肿瘤的生长和扩散。

这项研究是由国防部和霍华德休斯医学研究所资助的。

发表:Natalya N Pavlova等,“pvrl4驱动的细胞-细胞相互作用在肿瘤发生中的作用,”eLife, 2013;doi: 10.7554 / eLife.00358

图片:埃里奇那本怀特实验室

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