辐射研究,利用人体肠道上-A-芯片提供对未来的希望

人体内脏器官芯片的辐射研究带来希望

第一作者Sasan Jalili-Firoozinezhad说:“当癌症患者接受针对特定器官的放射治疗时,其他器官也会受到影响,主要是骨髓、肺和肠道。”图示正常,未受损的小肠绒毛样突出物。信誉:哈佛大学的WYSS学院

切尔诺贝利。三英里岛。福岛。核电厂的事故可能会导致大规模的破坏,使工人和平民暴露于导致癌症遗传突变和死亡的危险辐射水平。虽然受核事件影响的人数小,但每年都在世界各地的癌症患者接受放射治疗,而较低剂量,仍然可以造成有害的累积副作用。

由于将健康人暴露在辐射中进行临床试验是不道德的,因此寻找能够减轻辐射影响的药物的努力一直局限于动物实验,而动物实验在预测给定药物在人体中的作用方面是出了名的糟糕。现在,来自哈佛大学Wyss生物工程研究所、Instituto Superior Técnico (IST, Portugal)、波士顿儿童医院、和哈佛医学院(HMS)发表了一项研究使用一个organ-on-a-chip(器官芯片)的人类肠道模型,揭示了肠道血管细胞可能在放射性肠道损伤,扮演了重要的角色,它证实了一个潜在的辐射防护药物,dimethyloxaloylglycine (DMOG),抑制肠道对辐射损伤的反应。研究结果发表在《细胞死亡与疾病》杂志上。

在人体内脏器官芯片辐射暴露的第一项研究

肠上皮在人肠道上的单芯片中,当不进行治疗,突出正常绒毛状突起(在左侧),该中断当芯片被暴露于辐射的8戈瑞(中)向下,并且保护抵抗由DMOG(右侧)的辐射损伤。信誉:哈佛大学的WYSS学院

“当癌症患者接受特定器官放射治疗,其他器官也受到影响,主要是骨髓,肺和肠,”第一作者卅三贾利利-Firoozinezhad,谁是研究生在威斯研究所和两说该研究所生物工程和生物科学在IST在葡萄牙。“辐射在肠道引起上皮细胞收缩的微绒毛突起,通过常紧肠屏障,和有益微生物的破坏,导致营养吸收不良,泄漏。我们想看看我们是否能复制在我们的肠道芯片反应,然后用DMOG扭转这​​种局面。”

肠道芯片是由透明,柔性聚合物组成的微流体装置,其含有由多孔细胞外基质膜分开的两个平行的微通道。一个通道涂有人肠上皮细胞,另一个通道与人类内皮细胞模仿血管壁。细胞培养基通过两个通道灌注,并且以规则的间隔将抽吸施加到芯片内的侧腔室中以循环拉伸组织,以模仿通过肠道移动食物的蠕动状运动。在这些条件下,上皮细胞自发地形成肠道绒毛状的结构和表面微绒毛,这些结构和表面微血管增加细胞表面区域的营养交换,就像它们在生活肠中一样。

当研究人员将肠道芯片暴露于8灰色的辐射剂量时,已知在人类中引起胃肠道效应,他们观察到内皮和上皮细胞中的几种细胞损伤标记增加:凋亡(或细胞死亡),发电反应性氧(ROS或自由基),双链DNA在细胞膜中破裂,降解细胞膜中的脂质,以及微绒毛结构的损失,以及相邻细胞与粘膜之间的结的破坏,从细菌和毒素中保护肠壁。

有趣的是,在血管通道中的内皮细胞具有在ROS产生,脂质降解,和DNA片段的术语来辐射比在肠道上皮细胞更强的响应。此外,血管内皮细胞经历凋亡的峰值水平大约暴露后24小时,而上皮细胞最严重在48小时,这表明内皮是对辐射更敏感。

当科学家重复在仅含有上皮细胞的芯片上的实验时,他们观察到辐照细胞没有对辐射的典型反应:它们的微血管没有被钝化,但它们的粘膜屏障没有破坏,它们的细胞屏障仍然是官能的,并且他们有较低的ROS生成。这种令人惊讶的结果表明内皮细胞在放射损伤中观察到的胃肠道损伤中发挥着关键作用。

“This finding helps explain why other models of the human gut that don’t include endothelial cells generally fail to mimic the gut’s response to radiation injury,” says Oren Levy, Ph.D., M.B.A., co-author of the paper and Staff Scientist at the Wyss Institute. “More studies are needed to confirm the link between endothelial and epithelial cell responses, but we think that ROS generated by endothelial cell damage will prove to be the driving force behind epithelial cell damage, and this could serve as a target for future anti-radiation therapeutics.”

然后,该团队将肠道芯片暴露于Dmog,该化合物已被证明通过在施用辐射之前通过增加保护蛋白HIF-1α和HIF-2α的生产来防止大鼠的辐射损伤。他们观察到DMOG预处理在肠上皮细胞的上皮和内皮细胞,肠道渗透性和微血管损伤中显着降低了凋亡,ROS生成和脂质降解,从未在人体组织中展示过的结果。

“现在,我们已经成功地在人体器官系统中测试了一种潜在的候选药物,我们的目标是使用这种芯片,通过在生理上模拟辐射对肠道的损害,来识别新的放射性防护药物,”加里尔-菲鲁兹内扎德说。

虽然这项研究使用的是无限复制的Caco-2人类肠道细胞,但新版的Gut Chip使用的是直接从患者身上提取的原始人类肠道细胞。“这项技术未来的宏伟愿景是将不同的器官芯片连接到一个完全个性化的芯片上的身体模型中,我们将能够从病人身上提取细胞,并测试哪种药物能最好地保护他们的器官免受辐射,要么是来自核事件的更高剂量,要么是来自脱靶癌症治疗的更低剂量,”利维说。

“这项研究标志着我们更接近实现我们为每个主要器官系统创建临床相关筹码的重要提升,以帮助预测和预防疾病,重要的是,它符合更多人类相关模型的辐射毒性的长期需求can be used to develop appropriate countermeasure therapies, which was the challenge raised by the Food and Drug Administration (FDA) when they funded our work,” says Wyss Founding Director Donald Ingber, M.D., Ph.D., who is also the Judah Folkman Professor of Vascular Biology at HMS and the Vascular Biology Program at Boston Children’s Hospital, as well as Professor of Bioengineering at Harvard’s John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences (SEAS).

该研究的其他作者包括雷切尔Prantil-包恩,博士,主任科员科学家在威斯研究所;阿曼达江,在血管生物学计划和波士顿儿童医院和HMS外科研究员;yabo124Ratnakar Potla,博士,M.B.,一个研究员在血管生物学计划和波士顿儿童医院和HMS外科;yabo124忠Mammoto,医学博士,博士,讲师在波士顿儿童医院和HMS外科;詹姆斯·韦弗,博士,高级研究科学家在威斯研究所;托马斯·费兰特,成像核心技术人员在威斯研究所;炫晶Kim博士,助理教授在得克萨斯州奥斯汀大学;若阿金·和·卡布拉尔,博士,UNIVERSIDADE葡京生物医学工程教授。

这项研究得到了美国FDA,哈佛大学的生物学启发工程研究所和基本葡萄葡萄葡萄葡萄葡萄牙的FDA。

公开:卅三贾利利-Firoozinezhad,等人,“建模放射损伤诱导的细胞死亡和对策药物响应的人肠道上一个芯片,”细胞死亡和疾病体积9,商品编号:223(2018)DOI:10.1038 / s41419-8

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