快速心智再生:实验性药物在几天内逆转与年龄相关的认知衰退

大脑增强概念

老年小鼠的快速心智恢复表明,与年龄相关的损失可能是可以广泛逆转的。

根据加州大学旧金山分校科学家的一项新研究,几剂实验性药物就能逆转老鼠因年龄而导致的记忆力和心智灵活性下降。这种被称为ISRIB的药物已经在实验室研究中被证明可以在创伤性脑损伤(TBI)数月后恢复记忆功能,逆转唐氏综合症的认知障碍,预防噪音相关的听力损失,对抗某些类型的前列腺癌,甚至可以增强健康动物的认知能力。

这项新研究于2020年12月1日发表在《开放获取杂志》上eLife在美国,研究人员发现,老年小鼠的年轻认知能力迅速恢复,同时大脑和免疫细胞恢复活力,这有助于解释大脑功能的改善。

ISRIB分子

无胶质电子显微镜渲染的ISRIB分子。信用:亚当弗罗斯特实验室

“ISRIB’s extremely rapid effects show for the first time that a significant component of age-related cognitive losses may be caused by a kind of reversible physiological “blockage” rather than more permanent degradation,” said Susanna Rosi, PhD, Lewis and Ruth Cozen Chair II and professor in the departments of Neurological Surgery and of Physical Therapy and Rehabilitation Science.

“数据表明,随着常见的假设,年龄大脑并未永久地失去了基本的认知能力,而是这些认知资源仍然存在,但是被蜂窝压力的恶性循环被困扰,”彼得沃尔特仍然存在,“博士学位博士学位,博士学位生物化学和生物物理学系,霍华德休斯医学院调查员。yabovip2021“我们与ISRIB的工作展示了一种破坏该循环并恢复随着时间的推移所遭受的认知能力的方法。”

可以重新启动细胞蛋白质生产持有老化和其他疾病的关键吗?

沃尔特因数十年来对细胞应激反应的研究,获得了无数科学奖项,包括“突破奖”、拉斯克奖和肖奖。2013年在沃尔特的实验室发现的ISRIB,在细胞被其中一种应激反应抑制后,通过重新启动细胞的蛋白质生产机制来工作——一种称为综合应激反应(ISR;ISRIB为ISR抑制剂)。

彼得沃尔特

彼得沃尔特,博士。信贷:伊丽莎白秋季

ISR通常会检测到细胞内蛋白质生产的问题——这是病毒感染或促癌基因突变的潜在迹象——并通过阻止细胞的蛋白质合成机制作出反应。沃尔特和同事们发现,这种安全机制对于清除行为异常的细胞至关重要,但如果卡在像大脑这样的组织中,它会导致严重的问题,因为细胞失去了执行正常活动的能力。

特别是,沃尔特和Rosi最近的动物研究,通过早期慈善罗杰斯家庭基金会的支持下,与慢性ISR激活患者出现持续的认知和行为赤字创伤性脑损伤后,通过展示,在老鼠,简短ISRIB治疗可以重启ISR和恢复正常的大脑功能几乎在一夜之间。

脑外伤患者的认知缺陷常被比作过早衰老,这导致Rosi和Walter怀疑ISR是否也可能是与年龄相关的认知衰退的根源。众所周知,衰老会损害全身细胞蛋白的生产,因为生命中的许多侮辱会堆积起来,慢性炎症等压力源会在细胞中磨损,这可能会导致ISR的广泛激活。

“We’ve seen how ISRIB restores cognition in animals with traumatic brain injury, which in many ways is like a sped-up version of age-related cognitive decline,” said Rosi, who is director of neurocognitive research in the UCSF Brain and Spinal Injury Center and a member of the UCSF Weill Institute for Neurosciences. “It may seem like a crazy idea, but asking whether the drug could reverse symptoms of aging itself was just a logical next step.”

提高认知能力,增强神经元和免疫细胞的功能

在新的研究中,研究人员由ROSI Lab Postdoc Karen Krukowski,Phd,训练有素的老年动物通过找到一个隐藏的平台来逃离水汪汪的迷宫,这是一个通常对旧动物学习的难​​以努力的任务。但是,在为期三天的培训过程中接受了小日常药物的动物能够完成任务以及青春老鼠,比没有收到药物的同龄动物更好。

研究人员随后测试了这种认知恢复能持续多久,以及它是否可以推广到其他认知技能。在最初的ISRIB治疗后的几周,他们训练同样的老鼠找到走出迷宫的路,迷宫的出口每天都在变化——这是一项对老年老鼠的心智灵活性的测试,老年老鼠和人类一样,倾向于越来越困在自己的道路上。三周前接受了短暂ISRIB治疗的小鼠仍然处于年轻水平,而未接受治疗的小鼠则继续挣扎。

苏珊娜Rosi

苏珊娜罗西,博士。信用:苏珊梅尔

要了解ISRIB如何改善大脑功能,研究人员研究了海马细胞的活性和解剖学,一个大脑地区,在学习和记忆中具有关键作用,仅在给予动物单剂量的ISRIB后。They found that common signatures of neuronal aging disappeared literally overnight: neurons’ electrical activity became more sprightly and responsive to stimulation, and cells showed more robust connectivity with cells around them while also showing an ability to form stable connections with one another usually only seen in younger mice.

研究人员继续学习ISR如何扰乱老龄化和其他条件的认识,并了解Isrib的认知福利可能持续多久。在新发现提出的其他谜题中,发现ISRIB还改变了免疫系统的T细胞的功能,这也容易发生与年龄相关的功能障碍。调查结果表明,药物可以改善老年动物的认知的另一种路径,并且可能对来自的疾病产生影响阿尔茨海默氏症糖尿病与免疫系统老化引起的炎症加剧有关。

“这对我来说非常令人兴奋,因为我们知道老龄化对T细胞产生了深刻和持续的影响,并且这些变化可能影响海马的大脑功能,”罗西说。“目前,这只是一个有趣的观察,但它给了我们一个非常令人兴奋的生物拼图来解决。”

广泛的效应证明了基础研究的“意外发现”

Rosi和Walter是由加州大学QB3生物技术创新中心执行董事、神经科学家Regis Kelly博士介绍的,此前Walter在2013年的一项研究表明,该药物似乎可以立即增强健康小鼠的认知能力。对Rosi来说,这项研究的结果暗示了大脑中某些被封闭的认知潜能,这种分子正在以某种方式释放,她想知道这种额外的认知促进是否可能对因创伤性脑损伤而造成神经损伤的患者有利。

实验室加入了力量研究小鼠的问题,并被他们发现的东西震惊。Isrib不仅弥补了小鼠中的一些认知缺陷,造成了创伤性脑损伤 - 它抹去了它们。“这从来没有见过,”Rosi说。“该领域的口头禅是脑损伤是永久性的 - 不可逆转。如何用小分子进行一次治疗使它们过夜消失?“

进一步的研究表明,具有创伤性脑损伤的动物的整个脑中的神经元彻底堵塞了ISR。使用ISRIB释放那些刹车让脑细胞立即恢复正常业务。最近,具有非常温和的重复脑损伤的动物的研究 - 类似于多年来经历许多轻度震荡的专业运动员 - 表明ISRIB可以逆转与额面皮质中对自我控制电路的损坏相关的风险采取行为。

“补充说,凯伦的老龄老鼠的新结果只是惊人。沃尔特补充说,这并不常见了一位表现出如此多的潜在和承诺的候选人。“这个项目也展示了UCSF社区的力量 - 苏珊娜和我彼此不认识并生活在不同的世界,直到Regis Kelly把我们聚集在一起,使得我们之前两者都没有实现这一强大的联系。”

凯利说:“像这样惊人的突破需要的不仅仅是苏珊娜和彼得的才华和实验技能。”“他们还需要像罗杰斯家族基金会这样的捐赠者,愿意弥合伟大的基础研究与可能对社会非常有益的产品之间的鸿沟。”

沃尔特说,ISRIB探索了旧金山南旧金山的Calico,以及探索衰老的生物学的公司,以及针对ISR治疗疾病的想法已经被许多其他制药公司拿到。yabo124

有人可能认为干扰ISR,一种临界蜂窝安全机制,肯定会有严重的副作用,但到目前为止在他们的所有研究中,研究人员都观察到没有。沃尔特说,这可能是由于两个因素。首先,需要几个剂量的ISRIB重置不健康,慢性ISR激活返回更健康的状态,之后它仍然可以正常响应各个细胞中的问题。其次,伊斯里布在施加到激发最强大的形式中,实际上没有效果,例如,抗激进病毒感染。

当然,这两种因素都使分子不太可​​能具有负副作用 - 以及更具吸引力的潜在治疗方法。“这几乎似乎太好了,但与ISRIB一起似乎已经达到了一个理想的治疗窗户操纵ISR的甜蜜点,”沃尔特说。

参考文献:“小分子认知增强剂逆转小鼠年龄相关记忆下降”,琥珀·诺兰,埃尔马弗里斯,Morgane Boone,Gonzalo Uroeta,Katherine Grue,Maria-Serena Paladini,Edward Elizarraras,Luz Delgado,Sebastian Bernales,2020年12月1日的彼得沃尔特和苏珊娜罗西,eLife
DOI: 10.7554 / eLife.62048

作者:该研究的其他作者是琥珀诺兰,Elma S. Frias,Morgane Boone,Katherine Grue,Maria-Serena Paladini和UCSF的Edward Elizarras;和智利圣地亚哥的GuidaciónCenencia&Vida的Gonzalo Ureta,Luz Delgado和Sebastian Bernales。Bernales也是Praxis Biotech,LLC的员工。

研究得到罗杰斯家庭基金会、加州大学旧金山分校韦尔创新奖、美国国立卫生研究院(NIH R01AG056770)、国家老龄研究所(NIA F32AG054126)的持续慷慨支持;国家转化科学发展中心(NCATS TL1 TR001871);ANID项目AFB 170004;国家神经疾病和中风研究所(nds K08NS114170)和霍华德休斯医学研究所(HHMI)。

贡萨洛·乌瑞塔(Gonzalo Ureta)就职于Fundacion Ciencia & Vida,并接受Praxis Biotech的部分资金。塞巴斯蒂安·伯纳莱斯是普莱克斯生物技术公司的员工。Peter Walter是加州大学董事持有的美国专利9708247的发明者,该专利描述了ISRIB及其类似产品。这项发明的权利已经由UCSF授权给Calico。

13个评论关于“快速心智再生:实验性药物在数天内逆转与年龄相关的认知衰退”

  1. 在人类痛苦和政治骚动中的世界中,好消息,就像本文透露,很难找到。也就是说,如果您不注意几乎每天都发生的医疗和科学研究的快速进步。遗憾的是,除非他们在社交媒体上非常受限制,否则我的朋友似乎没有阅读了,除非是在社交媒体上的偏见。我可能有(如果我继续令人难以置信的幸运)留给我10-15岁。尽管如此,我仍然无法兴奋地兴奋,我可能永远不会受益。对于我希望并奇迹就足够了......

  2. 我们中的一些人已经更老了,无论如何都有几年的时间可能非常兴趣是一个“几内亚猪”,以了解这是否适用于它!我肯定的是,这是关于读的那一刻会有一条长长的老年测试人员!

  3. 让我们真的只找到一个真正的治疗方法,因为我们所知道的令人恐惧的老化过程......昨天......我们可以做到......我期待未来......哈桑

  4. 令人印象深刻的结果!但是,在这将是很长一段时间之前,这将是“准备好素数” - 在人类中使用,无论是在临床试验中还是治疗TBI相关神经认知下降,或者要么预防,或管理,典型的认知衰退用“成熟”(又名老化)。将继续遵循这个研究方向。谢谢。

  5. 哦我的天哪!多么美妙的发展啊。看着你爱的人陷入痴呆的痛苦中,慢慢变得沉默,这是一种悲剧。

  6. is肋骨可以从实验室得到。可以买到它。

  7. 这是一个很好的发展。我个人不喜欢在科学文章中提到富裕的捐助者。美国有足够的钱来为没有他们的研究资助这些研究。此外,那些囤积财富和资源的人都是问题的一部分,这是一个无法完成的科学。他们的钱不能购买这样的发现,并通过我们看到的今天,通过私有化从教育和研究中夺走资源,并强行使用他们的才能追逐毫无聪明的“利润”。图是抢夺奶奶的新的和更聪明的方式。You can have all the money in the world, but it won’t cure you’re cancer or Alzheimer if no one has developed a therapy, or some promising therapy developed by a serf-scientist working for silicone valley feudalist has their discoveries privatized in some vault because the company can make more with a copy cat drug for hair loss. We need more funding for open source science. If we cut our military budget by half, and increased science spending 10 fold, and kept the grifters and donors out of the system, we could see in 10 years what our grandchildren will probably not see in 100 years. The Rockefellers and other big donors are only shooting themselves in the foot with their greed…they should stay on their boats and sip their martinis, and stop muddying the waters by geting involved while at the same time corrupting our government so science and education are hurt.

  8. 克里斯·克劳斯|2020年12月7日下午7:02|回复

    我看到了一个现在可以购买ISRIBS,但我认为没有关于来源的回复。我很乐意参与临床试验。

  9. 如果这是虚构,星云和雨果奖提名将到期。

  10. 让我们来看看。顽皮地刺痛20年后死亡。或者有点不那么吝啬,仍然是肮脏的富人,捐赠给健康研究,也许贴在几十年内的额外享受生活。耻辱常识是一种非常罕见的商品。

  11. 非常有趣的研究。

    Rosi&Cozen的经费评论。

    1.逆转心理堵塞 - 也许?替代解释。是否可以是脑细胞和和神经元联系(哺乳动物物种的电气停用短路?可以是这款受损的神经元网络是否通过ISIrb修复?

    2.大脑相关认知损失可能比事实更虚构。人为dpendentent。一些健康的人似乎完全有意识,直到他们的最后一口气和认知不和谐似乎不是死亡的一个因素。然而,那些符合阿兹比亚斯这样的疾病的人受到影响。神经学研究是etremely复杂的。似乎与APES经典电影的行星有影响的药物更简单。

    对于彼得·沃尔特的创伤性脑障碍(TBD) /创伤性脑损伤(TBI)。的低温

    电子显微镜渲染可以是(1)神经元电路的型号。神经元沿着次光速推动 - 所以当时注释的时代法律可能在这里规定。(2)由于认知不和谐而受影响的大脑可能是由:

    (a)老化 - 怀疑。
    (b)消息的故障 - 可能。
    (c)通过病原体,细菌,病毒等攻击 - 这使得血脑屏障的血液障碍。
    (d)其他可能的原因 - 尚未理解。- 极有可能。需要能够与现实世界连接量子世界。非常重要,因为大脑是控制器。除了C-19和恩纳默和TBD / TBI之外,还可以帮助修复Alzheimers(相关的年龄相关?)以及任何影响哺乳动物生态系统的神经系统,脑意识 - 网络的任何东西。不开心,因为它仍然似乎是感染和滞后指标鳄鱼的事实。除非Zootonic传输的腐烂原因清楚地理解从一个物种到另一个物种跳跃并最小化的所有此类感染,否则风险管理并未有效地讨论,以防止进入人类生态系统。
    (e)蜂窝蛋白生产可以握住钥匙的重新开发。不仅仅是固定细胞应激机械主义的关键,还要将哺乳动物细胞工厂固定在细胞水平的关键,以产生不仅产生突出的原因(抗体),以帮助免疫系统,还会产生碳水化合物以满足能源需求细胞通过光合作用在细胞水平以获得细胞的最佳功能。因此,综合应力响应(Isirb)可能需要帮助。毕竟,就相对时间而言,免疫系统只有300万年的OD,与宇宙的年龄为140亿年!

    罗西和沃尔特。

    1.是的。可能与衰老有关。除非与神经递质的联系建立起来,并且能够确凿地证明长尾调聚体(存在于年轻时)可以逆转衰老,否则就难以确定了。

    2. isirb可能是长期相当于病毒,病原体和细菌的重复攻击,以削弱人类生态系统免疫防御。短期反应是在诸如C-19病毒攻击中的隐形轰炸机时见证了细胞因子。

    两者都可能导致死亡的可能性增加——(长期)由于免疫系统的削弱,和早死(短期)——细胞因子风暴a——防御者不加选择地攻击导致关键器官衰竭。

    有趣的一边。与古代“神话”故事的联系也很有趣。
    “逆转衰老——把成年人变成婴儿并不是一个新概念!!”
    关键在于能够理解涉及神经元电网络信息传递系统的量子过程,从而消除障碍,创建“交替通路”,并与附近的神经元进行通信。WI - FI内部到身体!!一个更好、更优雅的建议是,宇宙中的每个粒子都是通过意识相互连接的。一个病毒——这只是一个毫无生气的串molueculular核苷酸,脂肪,碳水化合物,havig进入人类的生态系统与其他即时通信,使其他病毒意识到一个友好的环境,在第0人传播到其他人类,像多米诺骨牌大流行性流感传播指数下降。

    在科学Serendepity !

    我想知道为什么爱因斯坦说“上帝不掷骰子”。

    这是一个关于老鼠和男人/女人的故事!!

    1. 2013 - 沃尔特发现药物及其增强我健康小鼠的能力的能力。大流行前六年!

    2.发现后的事件。罗西认为分子通过未知机制解锁脑中的认知潜在脂肪。Rosi Thiks它可能是TBD或TBI的治疗方法(Titumatic Brain Innry)!实验室合作。好的 。更好地加冕。保密和专利抑制研究。平衡权利和公共卫生对于未来的淫乱是至关重要的。新西斯丛生/堵塞insrbi立即立即固定。

    3.卡伦在衰老小鼠中发现odf逆转衰老——让女士们无言以对!不会说话的女人简直就是奇迹。机缘巧合无法阻止2.0版创造后,男人从他的肋骨保持沉默,甚至几分钟!机缘巧合无法解释这一点!

发表评论

邮箱地址可选。如果提供,您的电子邮件将不会被发布或共享。