研究人员开发“血液活检”新方法

研究人员开发了新技术,给血液活检带来了更大的希望

布罗德研究所、科赫综合癌症研究所、达纳法伯癌症研究所和麻省总医院的一组科学家开发了一种新的方法,通过使用全外显子组测序来监测肿瘤,使“血液活检”更有效DNA从血液样本。

自然通讯报道,研究小组表明,近90%的肿瘤的遗传特性可以使用whole-exome测序,在血液样本被发现,该方法可以有效地应用于49%的晚期癌症患者——一个可能会增加数量随着测序变得便宜。这种侵入性较低的肿瘤取样,可以提供一个了解癌症基因组的窗口,具有一系列潜在的应用。

“我们的最终希望是使用血液活检来详尽地搜索和描述哪怕是最小的残留肿瘤,”论文的第一作者之一、布罗德研究所(Broad Institute)的小组组长维克托·阿达斯坦森(Viktor Adalsteinsson)解释道,他领导着血液活检小组。“而且,随着肿瘤发展到癌症的晚期,出现耐药性或转移性,我们可能会找到关键的时间点,决定哪种疗法适合该患者。”

这种从患者血液样本中检测和分析癌症DNA的能力是一种很有前途的选择,可以替代侵入性外科活组织检查。侵入性外科活组织检查是困难、痛苦和昂贵的,特别是当肿瘤出现在难以获取的位置时。

血液活组织检查(也称为液体活组织检查)有望克服许多这类问题。它们有可能让医生实时跟踪疾病和治疗的进展,并帮助研究人员以更大的分辨率了解肿瘤是如何抵抗治疗的。

无需侵入性程序就能了解癌症

人体内的细胞,包括肿瘤细胞,在死亡后会定期将DNA碎片排出到血液中。通过血液活组织检查,临床医生从血样中收集这种“无细胞”DNA,然后检测并全面分析源自癌细胞的碎片。追踪这些数据可以从血液样本中监测癌症复发、患者对治疗的反应以及其他重要的临床特征。

血液活检的研发领域经常出现在学术和行业参与者中,但随着可扩展的全外显子组测序,由Adalsteinsson及其同事Gavin Ha、Sam Freeman、Matthew Meyerson、J. Christopher Love和Gad Getz领导的团队正将该领域带入一个新的创新方向。博爱是一名副教授,化学系副教授麻省理工学院他还是麻省理工学院综合癌症科赫研究所(Koch Institute for Integrative Cancer Research)的成员

目前,从DNA片段编制一个完整的外显子组需要血液样本中至少10%的肿瘤DNA,但肿瘤DNA在血液中的比例因患者而异。由于这种变异,在尝试全外显子组测序之前,研究小组首先希望有一种无偏倚的方法来检测和测量癌症DNA水平。

在整个领域中,许多血液活检方法通过筛查已知癌症相关基因的突变来检测肿瘤DNA,但这种定向测序会漏掉没有这些突变的癌症。

共同第一作者Ha是Broad研究所和Dana-Farber癌症研究所(DFCI)的博士后,他领导开发了一种名为ichorCNA的工具,可以分析癌症基因组中几乎普遍存在的DNA片段突变模式,从而捕获已知和未知突变的癌症。Ha专注于检测癌细胞中与健康细胞不同的DNA片段,这些DNA片段要么复制量更少,要么复制量更多。

研究小组测试并改进了从DFCI的520名转移性乳腺癌或前列腺癌患者的1439份血液样本(医学肿瘤学家Atish Choudhury, Daniel Stover, Heather Parsons, Nikhil Wagle及其同事所支持的一项重大努力)。

使用这种方法,研究人员发现,在33 49%的转移性乳腺癌和前列腺癌患者,根据是否一个或多个血样检查,肿瘤DNA由大于10%的血液中游离DNA——足以让whole-exome DNA测序的无细胞的可行性。

然后,为了确定这种无细胞肿瘤DNA测序是否能提供与组织活检同样水平的对癌症遗传学的了解,研究小组比较了手术获得的肿瘤活检和41名患者的无细胞DNA全外显子组测序数据。研究人员发现,来自血液全外显子组测序和组织活检的遗传数据在许多遗传特征上显著匹配,如克隆体细胞突变(88%匹配)和拷贝数改变(80%匹配)。

这些结果支持血液样本的无细胞DNA全外显子组测序,作为许多患者转移性肿瘤活检测序的潜在替代品。

“我们的研究表明,我们可以可靠地从血液中获得癌症的整个外显子组;它反映了匹配的肿瘤活检;在加入布罗德研究所之前,阿达斯坦森是洛夫实验室的一名博士后。“这一验证表明,我们可以使用血液活组织检查对转移性癌症患者的疾病进行大规模基因组特征分析。”

“它开启了许多我们以前无法进行的研究的潜力,”Getz补充道。Getz是Broad癌症基因组计算分析小组的成员和主任,也是麻省总医院癌症中心和病理科的病理学副教授和生物信息学主任。“这项技术将使我们能够追踪癌症的动态,了解耐药性的演变,或转移状态的发展,以一种无法通过手术活检实现的方式。”

这项新研究改进了血液活检的分析管道,并允许其在更大的范围内进行。研究人员正积极地将他们的研究成果应用于数千名转移性癌症患者,这些患者本来可能不会接受肿瘤活检。

“有了这项工作,我们现在有了一个精确测量和质量控制肿瘤DNA的框架等离子体,使血液活检的基因组分析具有高技术精度Meyerson解释道,他是Broad研究所成员,也是DFCI和哈佛医学院病理学教授。

这种方法已经在癌症研究中应用于病人身上

在该团队成功的基础上,ichorCNA和随后的细胞游离DNA全外子组测序已被纳入与Broad研究所基因组学平台的合作中,以实现对血液样本中的转移性和耐药肿瘤的大规模全面绘图。这种方法也被整合到direct-to-patient研究成果进行广泛,包括转移性乳腺癌(MBC)项目中,一个病人宣传努力收集唾液和组织样本,现在血液样本——捐赠转移性乳腺癌患者的DNA测序进一步治疗的研究。在血管肉瘤项目和即将到来的转移性前列腺癌项目中,血液活检也在进行类似的努力。

布罗德研究所(Broad Institute)的副成员尼克希尔·瓦格尔(Nikhil Wagle)表示:“我们很高兴能够使用血液活检来了解转移性乳腺癌、耐药性和肿瘤进化,并对那些可能无法从转移性活检中获得组织的患者的转移性环境进行快照。”DFCI癌症精准医学中心副主任,MBC项目负责人。“根据血液活检小组的最新结果,很明显,这项技术已经达到了我们将其应用到转移性乳腺癌项目中的正确点。”

一种进行大规模血液活组织检查的方法可以让研究人员和临床医生更容易地获取癌症基因组,这对于医生监测治疗反应、观察复发等方面具有令人兴奋的意义。频繁和无创监测癌症及其治疗的能力可能会改变临床试验,增加临床医生了解转移性癌症的分辨率,并可能增加高质量精准医疗方法的可及性。

“使用细胞游离DNA来追踪癌症并不是一个新想法,但我们正在开发工具,以了解我们如何更好地对材料进行此类分析,我们正在以一种允许我们广泛地观察基因组的方式进行研究,”洛夫说。“我们已经建立了质量指标,以确保这项技术具有成本效益,并可扩展到每年数以千计的患者和样本。”

这项研究由Gerstner家族基金会、Janssen制药公司和科赫研究所支持(核心)国家癌症研究所资助。

发表:Viktor Adalsteinsson等,“可扩展的游离细胞DNA全外显子组测序显示与转移性肿瘤高度一致”,《自然通讯》8,文章编号:1324 (2017)doi: 10.1038 / s41467 - 017 - 00965 - y

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