研究人员发现了一种使癌细胞自毁的新化合物

新的治疗方法会导致癌症自我毁灭

这张图片描绘了BAX蛋白的结构(紫色)。激活剂化合物BTSA1(橙色)与BAX的活性位点(绿色)结合,在几个点上改变了BAX分子的形状(黄色、洋红和青色)。一旦进入最终激活状态,BAX就会进入线粒体,刺穿线粒体的外膜,触发细胞凋亡(细胞死亡)。资料来源:爱因斯坦医学院

阿尔伯特·爱因斯坦医学院的一组研究人员揭示了第一种直接使癌细胞自杀而不伤害健康细胞的化合物。新的治疗方法是针对急性髓系白血病(AML)细胞,但可能也有可能攻击其他类型的癌症。

“我们希望我们正在开发的靶向化合物能够直接导致癌细胞自我毁灭,从而证明比目前的抗癌疗法更有效,”Evripidis Gavathiotis博士说,他是生物化学和医学副教授,也是这项研究的资深作者。yabovip2021“理想情况下,我们的化合物将与其他疗法结合,以更快、更有效地杀死癌细胞,而且副作用更少,这是标准化疗中常见的问题。”

急性髓系白血病占全美新增白血病病例的近三分之一,每年死亡人数超过1万。几十年来,患者的存活率一直保持在30%左右,所以迫切需要更好的治疗。

通过触发细胞凋亡 - 一种新发现的复合对抗癌症 - 一种消除了不需要的或发生故障细胞的体内的重要过程。例如,细胞凋亡在胚胎发育过程中修剪过量的组织,并且通过损伤间接诱导细胞凋亡的一些化疗药物脱氧核糖核酸在癌细胞中。

当BAX-“execummer蛋白”在细胞中的“脱凋激”蛋白激活时,发生凋亡。一旦被激活,Bax分子在线粒体中的致致死孔中,可以产生能量的细胞部分。但常常常常,癌细胞设法防止巴克斯杀死它们。它们通过产生抑制群和激活它的蛋白质的大量的“抗凋亡”蛋白来确保其存活。

“我们的新化合物通过与BAX的活化位点的高亲和力结合来抑制癌细胞中的抑制群分子,”Gavathiotis博士说。“然后,BAX可以摆动行动,杀死癌细胞,同时留下健康的细胞毫无伤害。”

伽瓦提斯博士是2008年发表在《自然》杂志上的一篇论文的第一作者,该论文首次描述了BAX激活位点的结构和形状。从那以后,他一直在寻找能够强烈激活BAX以克服癌细胞对凋亡的抵抗的小分子。他的团队最初用电脑筛选了超过100万种化合物,以揭示那些具有bax结合潜力的化合物。最有希望的500种化合物——其中许多是加瓦提奥提斯博士的团队新合成的——随后在实验室进行评估。

“A compound dubbed BTSA1 (short for BAX Trigger Site Activator 1) proved to be the most potent BAX activator, causing rapid and extensive apoptosis when added to several different human AML cell lines,” says lead author Denis Reyna, M.S., a doctoral student in Dr. Gavathiotis’ lab. The researchers next tested BTSA1 in blood samples from patients with high-risk AML. Strikingly, BTSA1 induced apoptosis in the patients’ AML cells but did not affect patients’ healthy blood-forming stem cells.

最后,研究人员通过将人AML细胞移植到小鼠中产生了AML的动物模型。BTSA1给予AML小鼠的一半,而另一半送为对照。平均而言,BTSA1治疗的小鼠比对照小鼠(40天)在显着更长的时间(55天),43%的BTSA1治疗的AML小鼠在60天后活着,并显示不显示AML的迹象。

重要的是,用BTSA1处理的小鼠没有显示出毒性的证据。“BTSA1激活Bax并导致AML细胞中的细胞凋亡,同时保留健康细胞和组织 - 可能是因为癌细胞对细胞凋亡引发,”Gavathiotis博士说。他指出,他的研究发现,与来自健康人的正常血细胞相比,来自患者的AML细胞明显更高的群体。“在AML细胞中有更多的BAX,”他解释说:“即使是低BTSA1剂量也会引发足够的BAX活化以引起凋亡死亡,同时保留含有低水平的健康细胞或根本没有。”

计划呼吁Gavathiotis博士和他的团队看看BTSA1是否在其他类型癌症的动物模型上测试时表现出类似的有效性。

Denis E. Reyna等,“BTSA1直接激活BAX克服急性髓细胞白血病的凋亡抵抗”,Cancer Cell, 2017;DOI:10.1016 / J.CCELL.2017.09.001

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