研究人员利用遗传学来识别COVID-19早期治疗的潜在药物

胡安卡萨斯

流行病学家胡安·p·卡萨斯(Juan P. Casas)博士领导了这项研究,他呼吁优先进行针对两种蛋白质的药物的临床试验。信贷:弗兰克·柯伦

一项新的人类遗传学研究表明,研究人员应该优先进行针对两种蛋白质的药物临床试验新冠肺炎在其早期阶段。

研究结果发表在《科学》杂志上自然医学

根据他们的分析,研究人员呼吁优先考虑靶向蛋白质IFNAR2和ACE2的药物的临床试验。目标是识别现有药物,无论是FDA批准的还是在临床开发中为其他条件,可以重新估算Covid-19的早期管理。他们说,这样做,将有助于让人们住院病毒。

IFNAR2是经批准的中枢神经系统疾病多发性硬化症患者经常使用的药物的靶点。研究人员认为,抗COVID-19最有希望的ACE2疗法是在大流行开始之前开发的一种药物,并在临床试验中进行了评估,以减少严重呼吸系统疾病患者的炎症反应。

胡安·p·卡萨斯(Juan P. Casas)博士是波士顿退伍军人事务部(Veterans Affairs Boston health System)的流行病学家,他领导了这项研究。这项研究的合作者包括来自英国剑桥大学和欧洲生物信息研究所,以及意大利意大利技术研究所。

Casas解释说:“当我们去年夏初开始这个项目时,大多数COVID-19试验都在住院患者身上进行。“很少有治疗方法被测试用于疾病自然史早期的患者。然而,随着抗冠状病毒检测的可获得性增加,在COVID-19患者发展到需要住院治疗的更严重形式之前,有机会发现和治疗他们。

“我们试图克服的问题是,”他补充说,“如何确定现有药物(无论是已批准的还是正在临床开发的用于其他疾病的药物)是否可以重新用于COVID-19的早期管理。最常用的药物再利用策略是基于临床前研究,如细胞实验或动物模型。然而,这些类型的研究可能存在可重复性的问题,或在将其发现翻译到人类时存在困难。这通常会导致更高的临床试验失败率。”

Casas和他的团队以遗传学为起点,确定可以重新用于治疗COVID-19的药物。大规模人类基因研究已被广泛用于药物开发项目,一些研究确定了COVID-19药物靶点。

“我们使用人类遗传学的原因如下,”卡萨斯说,他也是哈佛医学院的教员。“鉴于90%以上的药物针对的是由基因编码的人类蛋白质,有机会利用这些药物基因中的遗传变异作为工具来预测针对同一蛋白质的药物将产生的效果。换句话说,使用可用药基因变异的基因研究可以看作是自然随机试验。”

为了将事情放在透视图中,他指的是编码一种称为PCSK9的蛋白质的基因。蛋白质是一类称为PCSK9抑制剂的药物的靶标,用于降低胆固醇并预防心血管疾病。研究人员发现,由于研究表明,在PCSK9基因内携带某种变体的人往往具有高水平的胆固醇,并且具有更大的心血管疾病风险。

“这种遗传学研究是旨在鉴定PSCK9蛋白作为药物发现的目标,”Casas说。“众所周知,具有人类遗传支持的药物靶标比没有人类遗传支持的目标的成功几率的两倍。”

基于这些已知的人类遗传学对药物发现的好处,Casas和他的团队开始识别所有编码蛋白质的基因,这些蛋白质是作为fda批准的药物或临床开发中的药物的靶点。他们称这组1263个基因为“可操作的药物基因组”。这些基因来自两个大型基因数据集,共有7500多名COVID-19住院患者和100多万名无COVID-19对照者。

通过比较住院患者和对照的遗传谱,以及看哪些药物靶向哪些基因的基因,研究人员能够确定最有可能预防需要住院治疗的严重病例的药物。

这两个数据集是弗吉尼亚州的百万资深项目(MVP),世界最大的健康和遗传信息,来源和COVID-19主机遗传学倡议,由50多个国家的1000多名科学家的工作协作共享数据和想法,招募病人,和传播的结果。

“这项研究直指我们为什么要建造MVP,”百万老兵项目主任Sumitra Muralidhar博士说。“这证明了MVP在发现新疗法方面的潜力,在本例中是针对COVID-19的。”

ACE2与COVID-19高度相关,因为冠状病毒利用这种蛋白进入人类细胞。对抗COVID-19最有希望的ACE2疗法是药物APN01,它模拟了这种蛋白。这种药物是通过混淆冠状病毒来起作用的,所以它会附着在药物上,而不是人细胞中的ACE2蛋白。关于APN01在COVID-19患者,特别是住院患者中的有效性的小型临床试验正在产生积极证据。“因此,如果我们的基因发现是正确的,就有必要在COVID-19门诊患者的临床试验中测试这一策略,”卡萨斯说。

IFNAR2蛋白用作称为I型干扰素的药物家庭的靶标,其中一个是干扰素β。该药物被批准用于治疗患有退行性的多发性硬化形式的患者,一种攻击中枢神经系统的慢性疾病,并破坏大脑内和大脑和身体之间的信息流。研究人员表明,由于没有变体的人,有一定变种的IFNAR2的人因Covid-19而因住院而较少。

目前,卡萨斯早在规划效率和安全性的临床试验,以测试干扰素β在弗吉尼亚州COVID-19门诊病人。如果他的基因的发现证实了试验,他说目标就是开药物后,人被诊断为COVID-19但是之前他们的条件需要住院治疗。

Casas认为,尽管全球正在开展疫苗接种运动,但仍需要药物在COVID-19早期治疗患者。

“这在很大程度上是由于两个原因,”他说。“首先,达到创造群体免疫所需的高水平疫苗覆盖需要一些时间。此外,某些冠状病毒变体正在出现似乎导致降低的疫苗效率。我们尚未清楚。“

参考文献:“可操作的可用性可用的Gryge-of孟德尔随机化识别Covid-19的重新发达的机会由Liam Gaziano,Claudia Giambartolomei,Alexandre C.Pereira,Anna Gaulton,Daniel C. Posner,Sonja A. Swanson,Yuk-Lam Ho,Sudha K。Iyengar, Nicole M. Kosik, Marijana Vujkovic, David R. Gagnon, A. Patrícia Bento, Inigo Barrio-Hernandez, Lars Rönnblom, Niklas Hagberg, Christian Lundtoft, Claudia Langenberg, Maik Pietzner, Dennis Valentine, Stefano Gustincich, Gian Gaetano Tartaglia, Elias Allara, Praveen Surendran, Stephen Burgess, Jing Hua Zhao, James E. Peters, Bram P. Prins, Emanuele Di Angelantonio, Poornima Devineni, Yunling Shi, Kristine E. Lynch, Scott L. DuVall, Helene Garcon, Lauren O. Thomann, Jin J. Zhou, Bryan R. Gorman, Jennifer E. Huffman, Christopher J. O’Donnell, Philip S. Tsao, Jean C. Beckham, Saiju Pyarajan, Sumitra Muralidhar, Grant D. Huang, Rachel Ramoni, Pedro Beltrao, John Danesh, Adriana M. Hung, Kyong-Mi Chang, Yan V. Sun, Jacob Joseph, Andrew R. Leach, Todd L. Edwards, Kelly Cho, J. Michael Gaziano, Adam S. Butterworth, Juan P. Casas and VA Million Veteran Program COVID-19 Science Initiative, 9 April 2021,自然医学
DOI: 10.1038 / s41591 - 021 - 01310 - z

1条评论“研究人员使用遗传学来确定潜在的药物,即早期治疗Covid-19”

  1. 读到现在

    我被诊断出患有多发性硬化症(MS)。我的视力模糊了三个月。我在没有意识到的情况下把手指夹在了前门里。我就知道出事了。我打电话给我的主治医生,他给我做了检查,然后把我送到医院。做了核磁共振检查,我被诊断为MS。我已经在世界草药诊所,MS草药配方两个多月了,我所有的症状已经完全下降,我感觉正常,但我还有几个星期完成治疗。

发表评论

邮箱地址可选。如果提供,您的电子邮件将不会被发布或共享。