rna结合蛋白:难治乳腺癌的分子靶向治疗

分裂的乳腺癌细胞插图

利用人类细胞系和在小鼠体内生长的肿瘤进行的研究提供了早期证据,表明抑制rna结合蛋白(一种以前被忽视的分子家族)可能提供一种治疗某些癌症的新方法。

在癌症研究中,一个共同的目标是找到癌细胞——某种分子——驱动它们生存的能力,并确定这种分子能否被药物抑制,从而阻止肿瘤生长。更好的是:这种分子并不存在于健康的细胞中,所以它们不会受到新疗法的影响。

这种被称为分子靶向癌症治疗的方法已经取得了很多进展。目前的一些癌症治疗方法抑制过度活跃的酶,使细胞增殖、扩散和存活超过正常水平。挑战在于,许多已知的致癌分子是“不可用药的”,这意味着它们的类型、形状或位置禁止药物与它们结合。

加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员目前正在探索rna结合蛋白的治疗潜力,这是一种尚未开发的癌症驱动分子家族。基因(DNA)转录成RNA后,这些蛋白质提供了额外的一层细胞控制,决定哪些RNA拷贝可以翻译成其他蛋白质,哪些不能。就像许多控制细胞生长的分子系统一样,rna结合蛋白在功能失常时可以促进肿瘤的发展。

他们的最新研究发表于2021年7月2日分子细胞加州大学圣地亚哥分校医学院的研究小组在人类细胞和小鼠模型中发现,rna结合蛋白代表了一种新的癌症药物靶点,包括三阴性乳腺癌。三阴性乳腺癌是一种特别难以治疗的癌症,因为它缺乏大多数其他分子药物靶点。

三阴性乳腺癌细胞rna结合蛋白

左图为三阴性乳腺癌细胞。没有rna结合蛋白YTHDF2(右),存活的癌细胞更少。来源:加州大学圣地亚哥分校健康科学学院

其中一种rna结合蛋白YTHDF2尤为突出。当研究人员从基因上将YTHDF2从移植到小鼠体内的人类三阴性乳腺肿瘤中移除后,肿瘤体积缩小了大约10倍。

加州大学圣地亚哥分校医学院细胞和分子医学教授、资深作者Gene Yeo博士说:“我们很高兴看到rna结合蛋白可能成为治疗癌症的新型药物靶点。”“我们还不确定在这种情况下它们是否容易被下药,但我们已经建立了一个稳固的框架来开始探索它们。”

杨和他实验室的研究生杰克琳·爱因斯坦共同领导了这项研究。爱因斯坦将加入一家由该实验室剥离出来的初创公司,以探索YTHDF2的可成药性。

杨的团队长期以来一直在研究rna结合蛋白在许多其他疾病中的作用。例如,2016年,他们发现了一种此类蛋白质的突变导致肌萎缩性侧索硬化症通过打乱关键的手机信息系统。

为了探索rna结合蛋白作为抗癌药物的靶点,研究人员转向了一种被称为合成致死的古老哲学。在这种“一击两击”的方法中,他们首先用人类乳腺细胞进行改造,使其过度产生另一种众所周知的致癌分子,然后寻找这些细胞特有的其他弱点。

研究人员使用CRISPR基因编辑技术,系统地逐个沉默这些癌细胞中的rna结合蛋白。他们发现了57种rna结合蛋白,当它们被抑制时,可以杀死已知的极度活跃的癌症驱动因子的癌细胞。合成致死方法的优势在于,正常细胞不会产生这种驱动癌症的分子,因此治疗过程中,正常细胞不会受到影响。在这57种rna结合蛋白中,YTHDF2似乎最有希望。

杨的研究小组还最近开发的一种新的实验室技术叫做通过apoec介导的分析测量目标(STAMP),它允许他们测量以前基本上看不见的东西:单个细胞内的RNA结合蛋白如何与RNA分子相互作用。

研究人员在这项研究中使用了STAMP来详细观察组成乳腺肿瘤的各种细胞在没有YTHDF2的情况下是如何表现的。该方法揭示了ythdf2缺陷的癌细胞是通过应激诱导的凋亡而死亡的,这是一种小心控制的细胞用来自我毁灭的机制。细胞凋亡本应关闭故障细胞,从而防止肿瘤的产生,但它并不总是起作用。通过移除YTHDF2,他们成功地重新激活了这种细胞死亡信号。

为了测试通过抑制YTHDF2来治疗癌症的安全性,研究人员设计了在成人身体的每个细胞中都缺乏YTHDF2的小鼠,而不仅仅是移植的乳腺癌细胞。这些老鼠看起来完全正常——不仅没有肿瘤,体重和行为也没有变化。

爱因斯坦说:“那些本来健康的老鼠告诉我们,通过靶向YTHDF2的潜在疗法,我们可以期待副作用最小。”

2021年7月2日,分子细胞
DOI: 10.1016 / j.molcel.2021.06.014

该研究的共同作者还包括:Mark Perelis, Isaac A. Chaim, Julia K. Nussbacher, Alexandra T. Tankka, Brian A. Yee, Assael A. Madrigal, Archana Shankar,都在加州大学圣地亚哥分校;Jitendra K. Meena, Heyuan Li, Nicholas J. Neill, Siddhartha Tyagi, Thomas F. Westbrook,都在贝勒医学院。

披露:吉恩·杨和杰克琳·爱因斯坦是加州大学圣地亚哥分校一项专利披露的发明者,与这项工作有关。Yeo是Locanabio和Eclipse BioInnovations的联合创始人、董事会成员、股权持有人、科学顾问委员会和付费顾问。杨教授是新加坡国立大学的客座教授。这些安排的条款已由加州大学圣地亚哥分校根据其利益冲突政策审查和批准。

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