科学家们开发了一种杀死癌细胞的新方法

科学家们开发了一种杀死癌细胞的新方法

在这些细胞中,线粒体被标记为红色荧光染料,靶向线粒体的铂化合物被标记为绿色。在这两种颜色重叠形成黄色的区域,突出了铂在线粒体中的积累。图片来源:Simon Wisnovsky/多伦多大学

通过用抗癌药物顺铂靶向线粒体,化学家们已经开发出一种新的方法来杀死对顺铂有耐药性的癌细胞。

顺铂是一种用于半数以上癌症患者的化疗药物。这种药物通过破坏细胞核,非常有效地杀死细胞脱氧核糖核酸,但如果肿瘤对顺铂耐抗性,它们通常会恢复。

一项来自麻省理工学院多伦多大学提供了一种可能的方法来克服这种阻力。研究人员发现,当顺铂被输送到称为线粒体的细胞结构时。细胞器中的DNA受损,导致癌细胞死亡。此外,线粒体靶向药物可以克服顺铂耐药。

“这些结果表明,线粒体可以是基于铂类药物的重要目标,”罗伯特罗德福德说:罗伯特拉德福德说,麻省理工学院博士后的博士和作者10月31日发表在《生物与化学》杂志网络版上的一篇论文描述了这一发现yabovip2021yabo124

研究人员称,靶向线粒体的顺铂在较低剂量下也可能比常规顺铂有效,有助于避免一些常见的严重副作用。

这篇新论文的资深作者是麻省理工学院的Arthur Amos Noyes化学教授Stephen Lippard和多伦多大学生物化学和药理学教授Shana Kelley。yabovip2021主要作者是Simon Wisnovsky,他在多伦多大学获得博士学位,以及麻省理工学院校友Justin Wilson 13年博士学位。

“这是第一个分离铂类药物在线粒体中的作用的研究,我们非常好奇地观察到这种药物在细胞核外造成的DNA损伤是剧毒的,”凯利说。

克服阻力

顺铂含有金属铂,1978年被批准用于治疗卵巢和睾丸肿瘤,现在被用于许多其他癌症,包括肺癌和膀胱癌。这种药物在DNA中形成交联,产生阻塞,干扰细胞读取或复制其基因组的能力。如果形成了足够多的这些阻塞,细胞就会经历一种程序性的细胞自杀,称为凋亡。

然而,对于顺铂在细胞其他部位的作用仍存在疑问,雷德福说。为了解决这个问题,研究人员创造了一种顺铂,其目标是进入线粒体——产生能量的细胞器。这些结构有自己的DNA,仅从母亲那里继承,这对线粒体功能至关重要。

由于线粒体也参与细胞凋亡,研究人员想看看他们是否可以通过靶向线粒体DNA来诱导细胞死亡,特别是在已经对常规顺铂有抗性的细胞中。为此,他们开发了一种新的方法,用Kelley实验室开发的一种蛋白质片段来标记药物,这种蛋白质片段可以进入细胞并在线粒体中积累。

线粒体靶向药物杀死癌细胞和顺铂耐药细胞的成功率相同。使用常规顺铂,杀死耐药细胞所需的药物量大约是杀死相同数量的非耐药细胞所需药物量的10倍。然而,通过将铂类药物靶向线粒体,在给定的剂量下,研究人员表明它们可以杀死相同数量的耐药和非耐药细胞。

这种药物在修复线粒体DNA能力受损的细胞中甚至更有效。这一结果是研究人员获得的几项证据之一,证明新的以线粒体为靶点的铂基化合物是通过靶向线粒体DNA起作用的。研究人员还发现,这些细胞是通过细胞凋亡死亡的,而不是某种不受控制的细胞死亡。

“细胞除了凋亡还有其他的死亡方式。你需要一种治疗药物来诱导细胞程序性死亡,因为这是一个更有效的过程。随着非程序性细胞死亡,细胞毒素会扩散,导致炎症和其他有害后果。”雷德福说。

新的目标分子是“一个精心设计的铂复合物”,洛桑联邦理工学院的化学教授保罗·戴森说,他并不是研究小组的一员。yabovip2021“这种复合物选择性地聚集在癌细胞的线粒体中,未来的体内研究将揭示其临床潜力。”

从金属到毒品

研究人员现在希望通过动物实验来探索线粒体靶向顺铂作为化疗药物的潜在用途。

他们还计划尝试将顺铂和其他基于金属的药物靶向到细胞的不同部位,这可能会导致开发出更有效、副作用更少的药物。顺铂和其他一些铂类药物是目前唯一获准用于人类的金属类药物,但世界各地的研究人员正在研究其他类型的金属类药物。

雷德福说:“人们对使用金属作为治疗手段很感兴趣,但它们很难控制,而且阐明金属药物的细胞靶点很有挑战性,因为它们可以与许多不同的生物分子相互作用。”“通过用相同的治疗分子靶向特定的细胞器,我们可以了解细胞对特定化合物的反应以及基于金属的药物引起的细胞后果。”

该研究由国家癌症研究所、加拿大健康研究所和戴维·h·科赫研究生奖学金资助。

出版: Simon P. Wisnovsky等,“靶向线粒体DNA的铂基抗癌剂”,21013,化学与生物学;yabovip2021yabo124doi: 10.1016 / j.chembiol.2013.08.010

图片来源:Simon Wisnovsky/多伦多大学

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