科学家发现了一种用“看不见的”干细胞控制免疫系统的“自然杀手”细胞的方法

加州大学旧金山分校的科学家们发现了一种控制免疫系统“自然杀手”(NK)细胞的新方法，这一发现意味着新的细胞疗法和组织植入可以避免免疫排斥。这一发现也可用于增强癌症免疫疗法的能力，以检测和摧毁潜伏的肿瘤。

这项研究发表在今天(2021年1月8日)的《科学》杂志上实验医学杂志加州大学旧金山分校外科学系心脏外科讲座教授Tobias Deuse博士表示，该研究旨在解决再生医学领域的主要挑战。

“作为一名心脏外科医生，我愿意通过植入健康的心脏细胞来修复心脏病，从而使自己脱离这个行业，”Deuse说，他是成人心胸外科微创心脏外科的临时主席和主任。“人们对有一天能够在糖尿病患者体内植入产生胰岛素的细胞，或向癌症患者注射经过工程改造的寻找和摧毁肿瘤的免疫细胞抱有极大的希望。”主要的障碍是如何避免立即被免疫系统排斥。”

Deuse和Sonja Schrepfer是医学博士，也是外科移植和干细胞免疫生物学实验室的教授，研究干细胞的免疫生物学。yabo124他们是一个不断发展的科学分支领域的世界领导者，致力于制造“免疫缺陷”实验室培养的细胞和组织——能够逃避免疫系统的检测和排斥。其中一个关键的方法是，用分子密码改造细胞，激活免疫细胞的“关闭开关”，即免疫检查点，这通常有助于防止免疫系统攻击人体自身细胞，并调节免疫反应的强度，以避免额外的附带损害。

SchRepfer和Deuse最近使用基因改性工具在实验室中工程师的乳腺瘤干细胞进行免疫系统有效地看不见。值得注意的是，以及避免身体的学习或“适应性”免疫反应，这些细胞也可以避免身体的自动“先天”免疫应答对抗潜在病原体。为了实现这一目标，研究人员适应了癌细胞使用的策略，以保持在海湾的先天免疫细胞：它们的细胞表达了通过激活在这些上发现的分子开关来关闭某些先天免疫细胞的显着水平的细胞以表达显着水平的蛋白质细胞，称为sirpα。他们的成功成为由SchRepfer共同创立的公司Sana Biotechnology，Inc的成立技术的一部分，该公司现在指导一支基于这些脓肿细胞的平台进行临床用途。

但研究人员仍有一个谜——这项技术比预期的更成功。尤其令该领域困惑的是，这种工程的低免疫细胞能够巧妙地逃避NK细胞的检测，NK细胞是一种根本不应该表达SIRPα检查点的先天免疫细胞。

NK细胞是白细胞的一种,作为免疫第一响应者,快速检测和摧毁任何细胞分子身份证证明他们没有适当的“自我”——至少本机体细胞或永久居民以高度个性化的形式被称为MHC分子一级(MHC I)。当MHC-I被人为敲除以防止移植排斥反应时，细胞就会容易受到加速杀伤NK细胞的影响，这是一种免疫排斥反应，目前还没有人成功地完全抑制这种排斥反应。Deuse和Schrepfer 2019年发表在《自然-生物技术》杂志上的数据表明，他们可能偶然发现了一个可以用于这一目的的关闭开关。

“所有的文献都说NK细胞没有这种检查点，但是当我们在实验室观察人类病人的细胞时，我们发现那里有SIRPα，非常清楚，”Schrepfer回忆说。“我们可以清楚地证明，我们设计的过表达CD47的干细胞能够通过这种途径关闭NK细胞。”

为了探索他们的数据，Deuse和Schrepfer找到了Lewis Lanier博士，一位NK细胞生物学的世界专家。yabo124起初，拉尼尔确信一定是弄错了，因为几个研究小组已经在NK细胞中寻找SIRPα，但它并不存在。但是Schrepfer对她的团队的数据很有信心。

“终于打了我，”Schrepfer说。“寻找NK细胞中的检查点的大多数研究是在永生化的实验室生长的细胞系中进行的，但我们正在从人类患者中研究原代细胞。我知道这一定是差异。“

进一步的检查表明，NK细胞只有在被称为细胞因子的某些免疫信号分子激活后才开始表达SIRPα。因此，研究人员意识到，这种诱导性免疫检查点只在已经炎症的环境中起作用，并且可能调节NK细胞对没有MHC I类识别的细胞的攻击强度。

“NK cells have been a major barrier to the field’s growing interest in developing universal cell therapy products that can be transplanted “off the shelf” without rejection, so these results are extremely promising,” said Lanier, chair and J. Michael Bishop Distinguished Professor in the Department of Microbiology and Immunology.

与Lanier，Deuse和Schrepfer合作全面地记录了CD47表达的细胞如何通过SiRPα沉默NK细胞。虽然其他方法可以沉默一些NK细胞，但这是第一次任何能够完全抑制它们的人。值得注意的是，团队发现NK细胞对CD47的抑制敏感性是高度特异性的，符合其在区分“自我”的功能，从潜在的危险“其他”。

作为这一原则的示范，该团队用恒河猴版本的CD47改造成人人类干细胞，然后将它们植入恒河猴体内，在那里他们成功激活了猴子NK细胞中的SIRPα，并避免了杀死移植的人类细胞。将来，同样的过程也可以反过来进行，比如在猪心脏细胞中表达人类CD47，以防止它们在移植到人类患者体内时激活NK细胞。

“目前用于癌症的CAR - T细胞疗法和新兴的再生医学都依赖于从患者身上提取细胞，在实验室中对其进行修饰，然后再将其植入患者体内。这避免了对外来细胞的排斥，但是非常费力和昂贵。“我们建立免疫缺陷细胞平台的目标是创造出现货产品，用于治疗世界各地所有患者的疾病。”

这一发现也可能对癌症免疫疗法产生影响，作为一种促进现有疗法的方法，这些疗法试图克服癌症用来逃避免疫检测的免疫检查点。拉尼尔是加州大学旧金山分校海伦·迪勒家族综合癌症中心帕克癌症免疫治疗研究所的主任，他说:“许多肿瘤具有低水平的自我识别MHC-I蛋白，一些肿瘤通过过度表达CD47来补偿免疫细胞。”“这可能是靶向CD47的抗体疗法的最佳点。”

2021年1月8日实验医学杂志。

作者:该研究的主要作者是Deuse和UCSF TSI实验室研究科学家胡晓萌;拉尼尔和施雷普是该研究的资深作者，施雷普是通讯作者。其他作者是约翰霍普金斯医学院和国家心肺血液研究所(NHLBI)的肖恩·阿格博-埃诺;NHLBI的Moon K. Jang;斯坦福大学的Hannah Valantine;德国汉堡-埃彭多夫大学医学中心的马利克·阿拉维和塞伦·塞吉;加州大学旧金山分校的Alessia Gravina、Grigol Tediashvili和Vinh Q. Nguyen;佐治亚州立大学的袁刘。

研究人员由NHLBI (R01HL140236)、Parker癌症免疫治疗研究所和美国国立卫生研究院(NIH P30 DK063720 NIH S10 1S10OD021822-01)资助。

揭秘:Deuse是科学公司的联合创始人，Schrepfer是Sana生物技术公司的科学创始人和高级副总裁。胡晓萌，Sana生物科技有限公司高级科学家。本研究既没有使用试剂，也没有使用Sana Biotechnology Inc.的任何资金。加州大学旧金山分校已经提交了涵盖这些发明的专利申请。