数学解答睡眠之谜:细胞质交通堵塞扰乱睡眠-觉醒周期

每一次丰度都以昼夜节律的方式振荡

图1所示。每个丰度都通过一个自动调节的负反馈循环以昼夜节律的方式振荡。这种振荡使包括睡眠在内的生理和行为过程具有强大的定时功能。信贷:韩科院

韩科院数学家及其合作者佛罗里达州立大学已经确定了衰老以及痴呆症和肥胖等疾病如何导致睡眠障碍的原理。数学模型和实验相结合表明,由衰老、痴呆和/或肥胖引起的细胞质充血破坏了人体的昼夜节律,导致睡眠-觉醒周期不规则。这一发现为解决不稳定的睡眠-觉醒周期提出了新的治疗策略。

人体根据“昼夜节律”来调整睡眠时间,昼夜节律是由我们的时间保持系统“昼夜节律时钟”(circadian clock)调节的。“生物钟通过产生一种名为PERIOD (PER)的24小时节律蛋白质,告诉我们的身体何时休息(见图1)。”

每一种蛋白质的含量有一半时间是增加的,另一半时间是减少的。其原理是,在细胞质中积累数小时的每个蛋白质同时进入细胞核,阻碍了每个基因的转录,从而减少了每个基因的数量。

然而,它仍然是一种谜,每分子可以在复杂的细胞环境中同时进入细胞核,其中各种材料共存并且可以干扰每种运动。这就像在纽约城市的数千名员工寻找一路,每天同时进入办公大楼。

昼夜节律钟的空间随机模型

图2.昼夜节日时钟的空间随机模型。在每个mRNA后,M,在细胞质(I)中,在细胞质(I)中翻译成蛋白质,朝向脑核,过去的障碍物,同时是次磷酸化(II;灰色圈)。临核中累积的每核以合作方式(III)是多磷酸化。然后它进入细胞核并抑制活化剂A(IV)的转录活性。信贷:韩科院

韩国科学技术院数学科学系的金在庆教授领导的一组研究人员,通过开发一个描述细胞环境中每个分子运动的时空和概率模型,解决了这个谜题。

这项研究是与佛罗里达州立大学的Choogon Lee教授的团队合作进行的,实验就是在那里进行的,结果发表在了《科学》杂志上美国国家科学院院刊上个月。

联合研究团队的空间随机模型(见图2)描述了每种分子在细胞中的运动,并证明每分子应在细胞核周围充分凝聚,以同时磷酸化并进入核心(见图3)。由于这种磷酸化同步开关,数千个每分子每天可以同时进入细胞核,并保持稳定的昼夜节律。

每丰度细胞质通量增加

图3.在正常细胞(左)中,与外周细胞质(图2中的青色区域)(I)(i)的外周细胞质(图2中的粉红色区域),细胞质通量在几小时内的几小时(粉红色区域)增加。由于合作(II),这在临时诱导临时的尖锐开关的超磷酸化,其次是在狭窄的时间窗口(III)内的同步核。当细胞被过度拥挤(右)时,细胞质通量受到阻碍,因此每种不会在与正常电池(I)中相同的梯度累积。这禁用每次高磷酸化和核入口(II和III)的尖锐开关。信贷:韩科院

然而,当衰老和/或疾病,包括痴呆和肥胖导致细胞质充血,增加了细胞质障碍,如蛋白质聚集和脂肪空泡,它阻碍了每个分子在细胞核周围的及时凝结(见右图3)。结果,磷酸化同步开关不工作,每个蛋白质进入细胞核的时间不规律,使昼夜节律和睡眠-觉醒周期不稳定,研究揭示。

金教授说:“作为一名数学家,我很高兴能够帮助推动新的治疗策略,从而改善许多遭受睡眠-觉醒周期不规律困扰的患者的生活。以这些发现为契机,我希望看到数学和生物科学之间更积极的思想交流和合作。”

Reference: “Wake-sleep cycles are severely disrupted by diseases affecting cytoplasmic homeostasis” by Stephen Beesley, Dae Wook Kim, Matthew D’Alessandro, Yuanhu Jin, Kwangjun Lee, Hyunjeong Joo, Yang Young, Robert J. Tomko Jr, John Faulkner, Joshua Gamsby, Jae Kyoung Kim and Choogon Lee, 26 October 2020,美国国家科学院院刊
DOI: 10.1073 / pnas.2003524117

该工作得到了美国国立卫生研究院和美国国家科学基金会的支持,以及国际人类前沿科学计划组织和韩国国家研究基金会。

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