超级计算机模拟的目标是致命的埃博拉病毒

埃博拉病毒模拟

stampede, Bridges的模拟显示了病毒核衣壳的弱点。

在全球流行的时候新冠肺炎在美国,很难想象非洲以外的人是多么幸运,没有感染致命的埃博拉病毒。感染后不久,患者会出现大量呕吐或腹泻,导致约50%的患者因体液流失而死亡。埃博拉病毒只通过体液传播,这是与COVID-19病毒的一个关键区别,它帮助遏制了埃博拉病毒的传播。

埃博拉疫情继续在西非爆发,尽管2019年12月开发的一种疫苗以及护理和遏制措施的改善帮助遏制了埃博拉疫情。特拉华州大学的一个团队(其中包括一名由XSEDE授权项目支持的本科生)的超级计算机模拟也加入了这种混合,帮助破解埃博拉病毒卷曲遗传物质的防御机制。这项新研究可能有助于在埃博拉和COVID-19等其他致命病毒疾病的治疗和改进疫苗方面取得突破。

埃博拉病毒核衣壳模拟

致命的埃博拉病毒屏蔽其RNA遗传物质在叫做核衣壳(上述)的蛋白质的线圈中。特拉华大学的Juan Perilla实验室完成了用(R)和没有(L)RNA的Nuclecapsid的全原子模拟,表明RNA赋予稳定性与病症没有。资料来源:Juan R. Perilla,特拉华大学

“我们的主要发现与埃博拉病毒核衣壳的稳定性有关,”特拉华大学(University of Delaware)化学和生物化学系助理教授胡安·r·佩利拉(Juan R. Perilla)说。yabovip2021紫苏子了研究2020年10月在AIP化学物理学杂志上发表。yabovip2021它专注于核衣壳,一种蛋白质壳,可防止身体的防御遗传物质埃博拉用于复制自己。

“我们发现的是,埃博拉病毒已经发展以通过形成与其静电相互作用来调节核衣壳的稳定性RNA.苏瑞拉说。“RNA和核衣壳之间有一种相互作用使其保持在一起。”

与冠状病毒一样,埃博拉病毒依靠杆状螺旋状的核衣壳来完成其生命周期。特别是,被称为核蛋白的结构蛋白以螺旋排列的方式组装起来,包裹形成核衣壳的单链病毒RNA基因组(ssRNA)。


原子分子动力学模拟埃博拉病毒核衣壳系统的制备。病毒单体含有三种核蛋白结构域:N-末端臂(黄色),N-末端叶(棕色)和C末端叶(深绿色)和结合的RNA段(红色)。资料来源:Juan R. Perilla,特拉华大学

Perilla和他的科学团队的研究寻求核衣壳稳定性的分子决定因素,如ssRNA遗传物质是如何包装的,系统的静电势,以及螺旋组装中的残留物安排。这一知识对于开发对抗埃博拉病毒的新疗法至关重要。然而,即使是世界上最好的实验实验室也无法实现这些洞见。然而,计算机模拟可以并且确实填补了这一空白。

“你能想到的模拟工作作为理论扩展的实验工作,”研究的合著者Tanya内斯特说,本科在紫苏属实验室研究员。“我们发现,RNA是高度带负电,帮助稳定核衣壳通过静电相互作用主要是带正电荷的蛋白质,”她说。

Nesterova在2019年通过XSEDE专家指导生产工作、教育和研究机会(赋权)奖学金获得资助,该奖学金支持本科生参与XSEDE的实际工作。

“这是一个有效的项目,”她说。“今年夏天,我们使用了桥梁等计算资源。我们还与协调员进行了定期沟通,以确保我们的工作进展正常。”


结合RNA的埃博拉病毒核衣壳分子表面表征。资料来源:Juan R. Perilla,特拉华大学

该团队开发了一个埃博拉病毒核衣壳的分子动力学模拟系统,该系统包含480万个原子。他们使用了埃博拉病毒的低温电子显微镜结构发表在2018年10月的《自然》杂志上发表了他们建立模型的数据。

“我们建立了两个系统,”该研究的合著者、紫苏实验室的博士生徐超一(音译)说。而另一个只是作为对照的核衣壳。”

徐解释说:“在我们建造完整个管道之后,我们把每个核衣壳放在一个类似于细胞的环境中。”他们基本上加入了氯化钠离子,然后调整浓度,使之与细胞质中的浓度相匹配。他们还在核衣壳周围放了一个水盒。“然后我们进行了一个非常强大的模拟,”徐补充道。

美国国家科学基金会(nsf)资助的极端科学与工程发现环境(XSEDE)授予了该团队在德克萨斯州高级计算中心的stampede系统和匹兹堡超级计算中心的桥梁系统上的超级计算拨款。

“我们非常感谢XSEDE提供的超级计算机资源,使这项工作成为可能。XSEDE还通过网络课程提供培训,这很有帮助。”

中和带电的埃博拉病毒核衣壳

钠离子和氯离子可以中和带电的埃博拉病毒核衣壳。(a)钠离子(黄色)和氯离子(青色)被占据;(b)静电势图(c)截面。资料来源:Juan R. Perilla,特拉华大学。

“在Stampede2上,我们可以访问数百甚至数千个节点的运行模拟,”徐继续。“这使得我们可以运行较大系统的模拟,例如埃博拉尼核桃膜。这种模拟是不可能在本地完成的。这非常重要,“他说。

“我喜欢桥梁,当你运行模拟时,你可以在完成时以及启动时最新,”Nesterova添加了。她说,有助于创建诽谤脚本,这有助于管理和安排计算群集中的作业。

“我们刚刚开始在埃博拉项目中使用Frontera,”徐补充说。Frontera是TACC的NSF旗舰一级系统,在Top500全球排名第9位。“它更强大,因为它拥有最新的CPU架构。而且速度非常快。”

“Frontera是TACC基础设施的一部分,”Perilla说。“我们知道会有哪些开发工具,还有排队系统和这些机器的其他复杂之处。这很有帮助。就架构而言,我们熟悉Stampede2,尽管这是一个不同的机器。Stampede2的经验让我们可以迅速开始使用Frontera,”他说。

埃博拉病毒的研究人员

Tanya Nesterova(左上角),胡安R. Perilla(右上角),朝鲜徐(左下角),南德利大学左右左右);Tacc的Jorge Salazar(顶级中心)。

科学小组模拟了埃博拉病毒核衣壳内原子的相互作用,并测量了它们随时间的变化,得出了有关原子相互作用的有用信息。他们发现的一件事是,没有RNA,埃博拉病毒核衣壳仍保持管状形状。但是核蛋白单体的排列变得混乱,它的螺旋对称失去了。而RNA保持了螺旋结构。他们的结果表明,RNA结合稳定了螺旋结构,并保留了埃博拉病毒核衣壳的结构。

该团队还发现核蛋白残基和SSRNA之间的重要相互作用,以及两个核蛋白之间的相互作用。

“在形成螺旋布置的核蛋白对之间存在两种界面。我们想出了哪些接口发挥了更重要的作用。我们可以将界面瞄准螺旋排列或在很大程度上稳定螺旋布置或稳定螺旋安排,使得病毒核衣原体无法拆卸,“Perilla实验室的博士后研究人员的研究共同作者Nidhi Katyal表示。

埃博拉病毒是一种强硬的生物,因为它紧紧地调节其大分子组件。佩里拉建议认为,而不是试图设计破坏核衣壳的药物,这是一个良好的策略可能是做相反的。

“如果让它太稳定,就足以杀死病毒,”他说。他借鉴了自己在艾滋病毒研究方面的经验,希望找到药物靶点,以过度稳定埃博拉病毒,防止其释放遗传物质,这是复制埃博拉病毒的关键步骤。

Perilla建议对严格调节的其他病原体的类似策略,例如冠状病毒和乙型肝炎病毒。“他们是一个甜蜜的地方,所以说话。我们知道赋予稳定性的东西。其他团队可以看出这是一个很好的可用性遗址,可以使其不开发或使其不可用,“佩里拉说。

展望未来,佩里拉表示,他的实验室将在SSRNA序列的细节上看起来更密切,以及它是否赋予埃博拉病毒核衣壳管的稳定性。如果它确实,那么一些区域可能会暴露并且可以首先转录,类似于细胞核中发生的情况。佩里拉表示,在RNA调节转录方面,这将是“病毒中的闻所未闻”和极高的行为。

佩里拉说:“我们知道会有更多的病原体,只是继续到来,特别是与冠状病毒现在,他们可以阻止世界。它有利于具有学习的能力不仅有一种病毒,而是采取这些技术来研究新病毒,如冠状病毒。此外,培训新学生的能力,如坦尼亚,就培训下一代,从其他病毒转移知识以及对抗当前问题而言,为纳税人提供资金。“

这项研究,“来自分子动力学模拟的埃博拉核衣壳稳定性的分子决定因素”,发表在2020年10月的美国国立医学研究院化学物理杂志上。联合作者是特拉华大学化学与生物化学系的徐超一、Nidhi Katyal、Tanya Nesterova和Juan R. Perilla。yabovip2021研究经费来自美国国家科学基金会、特拉华州刺激竞争研究计划(EPSCoR)和美国国立卫生研究院。

参考:“来自分子动力学模拟的埃博拉尼核衣壳稳定性的分子决定因素”由Chaoyi Xu,Nidhi Katyal,Tanya Nesterova和Juan R. Perilla,2020年10月20日,化学物理杂志
DOI: 10.1063/5.0021491

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