饥饿游戏:科学家们发现大脑中饥饿开关的秘密

MC4受体与SetMelanotide结合

电子显微镜图像,表示与Setmeliside结合的MC4受体的不同视图,与通过结合激活的蛋白质复合物。信誉:Weizmann科学研究所

3D结构揭示了我们大脑中独特的分子开关如何导致我们感到满意 - 并且可能有助于发展改善的抗肥胖药物。

不管你吃多少,都是饥肠辘辘,是大脑食欲控制中遗传缺陷的人的日常斗争,它通常以严重的肥胖为止。在发表的一项研究中科学2021年4月15日,Weizmann科学研究院的研究人员与来自伦敦皇后玛丽大学和耶路撒冷希伯来大学的同事们透露了脑卒中饥饿的主力开关的行动机制:Melanocortin受体4或MC4受体短。他们还澄清了这种开关如何由Setmelanotide(IMCivree)激活,该药物最近批准用于治疗由某些遗传变化引起的严重肥胖症的治疗。这些调查结果在饥饿的途中揭示了新的光线,并且可能有助于发展改善的抗肥胖药物。

MC4受体存在于称为下丘脑的脑区域中 - 在一群神经元内,通过处理各种能量相关的代谢信号来计算身体的能量平衡。当MC4被激活时,或“开” - 正常是 - 它会发出导致我们感到满满的命令,这意味着从大脑的角度来看,我们的默认状态是饱腹感。当我们的能量水平下降时,下丘脑群集产生“吃掉的时间”灭活的激素,或者关闭MC4受体,发送“变得饥饿”信号。在我们吃完之后,一秒钟,“我是完全”的激素被释放。它绑定到MC4上的相同活动站点,更换饥饿激素并转动受体重新打开 - 使我们返回暂时默认。失活的突变使MC4导致人们感到不断饥饿。

Oksana Degtjarik博士,莫兰Shalev-Benami和Hadar以色列

(左右)博士Oksana degtjarik,莫兰Shalev-Benami博士和哈达斯以色列。信誉:Weizmann科学研究所

MC4是抗肥胖药物的主要目标,例如SetMelanotide,精确地是因为它是主交换机:转动它可以控制饥饿,同时绕过所有其他相关信号。但到目前为止,这是未知这种饥饿开关的工作原理。

新的研究开始于一个家庭的困境,其中至少八名成员困扰着持续的饥饿,严重肥胖 - 大多数人的体重指数超过70岁,即大约三倍的规范。他们的医学史引起了哈达以色列的关注,该学生追求博士学研究培养博士学位,以耶路撒冷希伯来大学丹尼本泽博士的指导。以色列被家庭的困境所震撼,因为在家庭中跑来的单一变异:一个影响MC4受体的突变。她转向Weizmann的化学和结构生物系博士莫兰Shalev-贝尼米,询问电子显微镜的新进步是否有助于解释该特定突变如何产生这种破坏性效果。yabo124

MC4是抗肥胖药物的主要目标,因为它是主交换机:转动它可以控制饥饿,同时绕过所有其他能量相关信号。

Shalev-Benami决定在MC4受体的结构上启动一项研究,邀请以色列加入她的实验室作为访问科学家。与实验室中的博士后研究员博士,以色列从细胞膜隔离大量的纯MC4受体,使其与SetMelanotide结合并使用低温电子显微镜确定其3D结构。该研究是与来自伦敦王后大学的Peter J. McCormick博士和耶路撒冷希伯来大学MASHA Y. NIV教授进行了合作进行的。

3D结构揭示了SetMelanotide通过进入其装订口袋来激活MC4受体 - 即,通过直接击中信号饱腹感的分子开关,甚至比天然饱腹梗激素更易于效果。它还证明,该药物具有令人惊讶的辅助者:进入口袋的钙离子,增强药物与受体的结合。在生化和计算实验中,科学家发现与药物类似,钙也有助于天然饱腹感染症。

3D结构SetMelanotide MC4受体

3D结构显示SetMelanotide分子(粉红色)和MC4受体的结合口袋中的钙离子(绿色)。信誉:Weizmann科学研究所

麦考克:“钙有助于饱腹感染症,同时干扰饥饿激素并降低其活动。”

“这是一个真正意外的发现,”Shalev-Benami说。“显然,饱腹腹导信号可以成功地与饥饿信号竞争,因为它可以从钙的辅助中受益,这有助于大脑在我们吃饭后恢复'我充满了'感觉。”

MC4的结构还透露,药物的进入导致受体的结构变化;这些变化似乎启动了神经元内的信号,导致丰满感觉。该研究已经解释了MC4受体中的突变如何干扰这种信令,导致永无止境的饥饿和最终肥胖。

3D结构MC4受体SetMelanotide

由MC4受体(蓝色)形成的复合物的3D结构和其在MC4的装订口袋中用塞米蛋白酶分子(粉红色)和钙离子(绿色)形成的几种蛋白质。信誉:Weizmann科学研究所

此外,科学家们已经确定了大致区分MC4与同一家庭中类似的受体中的热点。这应该使得可以设计仅与MC4结合的药物,避免可能由与其他受体相互作用引起的副作用。

“我们的调查结果可以帮助发展改善和更安全的抗肥胖药物,这些药物将以更精确的精确定位MC4,”Shalev-Benami说。

参考:“结构揭示了MC4受体的激活机制启动SATIACIAL信号”,由HARAR以色列,oksana degtjarik,Fabrizio fierro,Vidicha Chunilal,Amandeep Kaur Gill,Nicolas J. Roth,Joaquin Botta,Vadivel Prabahar,Yoav Peleg,李F.。陈,丹尼本ZVI,彼得J. McCormick,Masha Y.Niv and Moran Shalev-Benami,4月15日,4月15日,科学
DOI:10.1126 / science.abf7958

学习参与者包括耶路撒冷希伯来大学的Fabrizio Fierro博士;Vidicha Chunilal,Amandeep Kaur Gill,尼古拉斯J. Roth,Joaquin Botta博士和伦敦皇后玛丽大学的陈议员;Vadivel Prabahar博士从Weizmann的化学和结构生物系;yabo124威兹曼·威斯曼生命科学核心设施部门博士。

莫兰Shalev-Benami博士的研究得到了生物医学研究中的Tauro职业发展局的支持;ILSE KATZ材料科学研究所和磁共振研究所;Zuckerman Stew领导计划;约瑟夫和沃尔夫乐瓦维奇实验室;和Abisch Frenkel促进生命科学的基础。

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