毒性蛋白质Tau暴露 - 与阿尔茨海默和神经退行性疾病联系起来

TAU的后期修改

TAU聚集成不溶性丝的是定义托管期的病理标志。Arakhamia等。使用冷冻电子显微镜和质谱法比较皮质缺卵性退化和阿尔茨海默病的Tau长丝的结构,鉴定了介质介质介质胁迫菌株的结构多样性的后期修饰的重要性。以上:Tau长丝装饰着泛素链(黄色)的皮质差障炎(蓝/海军)和阿尔茨海默病(红色/紫色)从神经元发出。信用:Veronica Falconieri Hays和Anthony Fitzpatrick / Columbia University的Zuckerman Institute

哥伦比亚大学领导的团队利用两种强大的技术来确定诊断和治疗神经退行性疾病的有希望的目标。

蛋白质Tau长期牵连阿尔茨海默氏症和一系列其他令人衰弱的脑病。但科学家们一直在努力了解Tau从正常,功能形式转换为错误的,有害的人。现在,研究人员哥伦比亚大学美国的朱克曼研究所和佛罗里达州的梅奥诊所使用了尖端技术,以前所未有的细节来观察tau蛋白。通过分析病人的脑组织,这个研究小组揭示了tau蛋白的修饰可能会影响它在一个人的脑细胞中错误折叠的不同方式。这些差异与将要发展的神经退行性疾病的类型以及这种疾病在大脑中传播的速度密切相关。

今天(2020年2月6日)发表的这项研究细胞,采用两种互补技术来映射TAU的结构并破译其表面上称为翻译后修饰(PTMS)的附加分子的效果。这些新的结构见解可以通过帮助研究人员识别症状之前检测这些疾病的新生物标志物和设计靶向特异性PTM的新药,预防疾病发病前造成症状的新生物标志物,预防疾病前造成疾病前造成疾病前造成疾病的新药。

“Tau蛋白长期以来一直是一种重要的蛋白质,因为它在疾病中的流行,”安东尼·菲茨帕特里克博士说,他是哥伦比亚莫蒂默·b·扎克曼思想大脑行为研究所的首席研究员,领导了这项研究。“在今天的出版物中,我们展示了令人信服的证据,证明PTMs在tau蛋白毒性堆积的神经退行性疾病中起着重要的结构作用。”

没有两种陶病是完全相同的。每一种都会影响大脑的不同部分,甚至是不同的细胞类型,从而导致不同的症状。例如,阿尔茨海默病发生在海马体,因此会影响记忆。慢性创伤性脑病是最常见于创伤性脑损伤幸存者的一种疾病,它可能导致运动、记忆或情感方面的问题,这取决于大脑的哪些区域受到了影响。

科学家们使用传统的成像技术来寻找tau蛋白缠结的线索,这些缠结由单个纤维或细丝组成,与这些疾病有关。但事实证明,画出一幅完整的图画是困难的。

“The brains of patients with neurodegenerative diseases are easy to identify: entire sections have been eaten away, replaced by large clumps and tangles of misfolded proteins like tau,” said Tamta Arakhamia, an undergraduate at Columbia’s School of General Studies, a research assistant in the Fitzpatrick lab and the paper’s co-first author. “However, tau filaments are 10,000 times thinner than the width of a human hair, making them extraordinarily difficult to study in detail.”

为了应对这一挑战,Fitzpatrick博士最近率先使用了冷冻电子显微镜,或称冷冻电镜,来可视化患病人类脑组织中的单个tau纤维。Cryo-EM是一项获得诺贝尔奖的技术,部分是由哥伦比亚大学的研究人员开发的。使用电子束的低温电子显微镜图像样本,被证明对极小的生物结构的研究是必不可少的。菲茨帕特里克博士的团队利用低温电子显微镜重建了tau蛋白丝的结构,为它们如何形成、生长和在大脑中扩散提供了新的见解。

尽管低温电子显微镜能够提供非常详细的蛋白质快照,但它也有局限性。为了克服这些限制,菲茨帕特里克博士和他的团队将其与第二项技术——质谱法结合起来。

“低温电子显微镜不能提供完整的图像,因为它不能完全识别tau表面的显微PTMs,”哥伦比亚学院的本科生Christina Lee说,她是Fitzpatrick实验室的研究助理,也是这篇论文的第一作者之一。“但质谱法可以查明tau蛋白表面的PTMs的化学成分。”

与共同通讯作者Leonard Petrucelli博士,Ralph B.和Ruth K. Abrams佛罗里达梅奥诊所的神经科学教授,以及Nicholas Seyfried博士,Emory大学医学院的生物化学教授合作,yabovip2021研究人员使用低温电子显微镜和质谱分析了被诊断出患有两种疾病的患者的脑组织:阿尔茨海默病和皮质基底变性,或CBD。CBD是一种罕见但极具攻击性的tau病,每10000人中只有1人感染。与阿尔茨海默病不同的是,人们认为阿尔茨海默病是由包括tau蛋白在内的多种因素引起的,而CBD主要与行为不正常的tau蛋白有关。

Petrucelli博士说:“研究像CBD这样的初级tau病有助于我们弄清楚tau蛋白是如何对脑细胞产生毒性的。”“我们希望将这些知识外推到继发性创伤性疾病,如阿尔茨海默病。”

科学家们对脑组织样本的分析显示了几个关键见解。最值得注意的是,研究人员发现,TAU表面上PTMS之间的串扰影响了TAU长丝的结构,有助于在各种部署观察到的Tau长丝的差异 - 甚至从患者到患者的变化。

“总的来说,这些结果表明PTMs不仅可以作为蛋白质表面的标记物,而且实际上还会影响tau蛋白的行为,”Fitzpatrick博士说,他也是哥伦比亚大学瓦格洛斯内科和外科医学院的生物化学和分子生物物理学助理教授。yabovip2021

接下来,菲茨帕特里克博士和他的团队计划将这项研究扩展到其他陶病。今天关于阿尔茨海默氏症和CBD的发现为这一领域带来了巨大的希望,特别是在开发新的疾病模型方面——例如实验室培养的类器官,或微型大脑——这可能有助于准确重现患者大脑中实际发生的情况。

“我们的发现将启发开发诊断工具和设计药物的新方法,比如针对PTM的弱点来减缓疾病进展,”Fitzpatrick博士说,他也是哥伦比亚大学陶布老年痴呆症和衰老大脑研究所(Taub Institute for Research on Alzheimer’s disease and the Aging Brain)的成员。“神经退行性疾病是最复杂和最令人痛苦的疾病之一,但通过我们和我们的同事和合作者的工作,我们正在构建通往成功的诊断和治疗的路线图。”

参考:Tamta Arakhamia, Christina E. Lee, Yari Carlomagno, Duc M. Duong, Sean R. Kundinger, Kevin Wang, dewright Williams, Michael DeTure, Dennis W. Dickson, Casey N. Cook, Nicholas T. Seyfried, Leonard Petrucelli and Anthony W.P. Fitzpatrick, 2020年2月6日,《转录后修饰介导陶病菌株的结构多样性》细胞
DOI:10.1016 / J.Cell.2020.01.027

其他贡献者包括Yari Carlomagno博士,Duc Duong, Sean Kundinger, Kevin Wang, Dewight Williams博士,Michael DeTure博士,Dennis Dickson医学博士和Casey Cook博士。

本研究由美国国立卫生研究院/国家神经疾病与脑卒中研究所和美国国家衰老研究所(U01NS110438, RF1AG056151, R35NS097273, U01NS110438-02, P01NS084974, P01NS099114, R01NS088689, RF1AG062077-01, RF1 AG062171-01, U54NS100693, R01AG053960, R01AG061800, U01AG046161, U01AG061357, r01ag046161)资助。S10RR23057, S10OD018111, U24GM116792), NYSTAR和NIH (GM103310),国家科学基金会(MRI基金1531991,db -1338135, DMR-1548924),西蒙斯基金会(349247),梅奥诊所基金会,额颞叶变性协会,Dana基金会和治愈阿尔茨海默氏症基金。

作者称没有财务或其他利益冲突。

哥伦比亚大学的Mortimer B. Zuckerman Mind脑行为学院汇集了一群世界一流的科学家和学者,以追求我们的时间最紧迫和令人兴奋的挑战:了解大脑和思想。更深入地了解大脑的承诺转变人类健康和社会。从有效治疗疾病,如阿尔茨海默,帕金森,抑郁和自闭症,以实现电脑科学,经济学,法律,艺术和社会政策的基础,人类的潜力是惊人的。

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