是什么让我们成为人类?新的基因比较技术揭示了人类大脑和面部的进化

斯坦福大学开发的一种新的基因比较技术使对人类大脑和面部进化的细致研究成为可能。

在另一项研究中，研究人员使用一种新技术比较了人类和黑猩猩大脑和面部发育相关的基因调控。在这两个案例中，他们发现了这些物种之间新的遗传差异。

研究人类进化最好的方法之一是将我们与非人类物种进行比较，从进化角度来说，这些物种与我们关系密切。这种亲密关系可以帮助科学家精确地缩小我们人类的范围，但这个范围太窄了，很难定义。为了解决这个问题，斯坦福大学的研究人员开发了一种比较基因差异的新技术。

通过两组不同的实验，研究人员发现了人类和黑猩猩之间新的基因差异。他们发现这种基因的表达存在显著差异SSTR2- 调节脑皮质中神经元的活性，并在人类中与某些神经精神疾病联系在一起老年痴呆症痴呆和精神分裂症——以及基因EVC2，这与脸型有关。研究结果发表于3月17日自然和自然遗传学， 分别。

“It’s important to study human evolution, not only to understand where we came from, but also why humans get so many diseases that aren’t seen in other species,” said Rachel Agoglia, a recent Stanford genetics graduate student who is lead author of the自然纸。

这自然论文详细介绍了这项新技术，包括将人类和黑猩猩的皮肤细胞融合在一起，这些细胞被修饰成干细胞——具有高度可塑性的细胞，可以被刺激转化成各种其他类型的细胞(尽管不是一个完整的有机体)。

斯坦福大学人文与科学学院生物学副教授亨特·弗雷泽说:“这些细胞在这类研究中发挥着非常重要的特殊作用，使我们能够精确地比较人类和黑猩猩的基因及其活动。”yabo124弗雷泽是本书的资深作者自然遗传学纸质和共同高级作者自然与斯坦福医学院精神病学和行为科学副教授Sergiu Pașca一起发表的论文。

近比较

弗雷泽实验室特别感兴趣的是，人类和其他灵长类动物的基因是如何在顺式调控元件的水平上进行比较的，顺式调控元件会影响附近基因(位于同一基因上)的表达DNA分子或染色体）。替代 - 称为跨调节因子 - 可以调节基因组其他染色体上的远端基因的表达。由于它们的良好效果，跨调节因子（例如蛋白质）的可能性不太可能与顺式调节元件密切相关的物种。

但是，即使科学家能够从人类和黑猩猩身上获得类似的细胞，也存在混淆因素的风险。例如，Pașca解释说，物种之间发育时间的差异是研究大脑发育的一个重大障碍。这是因为人类大脑和黑猩猩大脑的发育速度非常不同，没有确切的方法来直接比较它们。通过将人类和黑猩猩的DNA储存在同一个细胞核内，科学家可以排除大多数混杂因素。

对于使用这些细胞的初始实验，agoglia将细胞扎延成形成所谓的皮质球状体或有机体 - 一束脑细胞，其密切模仿发育哺乳动物脑皮质。Paşca实验室一直处于开发脑器有机体和组件的最前沿，以研究人类大脑如何组装以及如何在疾病中逐渐消失。

Stanford brain Organogenesis公司的Bonnie Uytengsu和家庭主任Pașca说:“人类大脑在分子和细胞水平上的大部分发育基本上是无法实现的，所以我们引入了皮质球体来帮助我们实现这些重要的过程。”

当3D脑细胞簇在培养皿中发育成熟时，它们的基因活动模拟了每个物种早期神经发育的过程。因为人类和黑猩猩的DNA是在相同的细胞环境中结合在一起的，所以它们暴露在相同的条件下，同时成熟。因此，在两个物种的遗传活动中观察到的任何差异都可以合理地归因于我们两个物种之间的实际遗传差异。

通过研究从培养了200天的融合细胞中提取的脑器官，研究人员发现了数千个基因显示了物种间的顺式调节差异。他们决定进一步研究这些基因中的一个SSTR2——它在人类神经元中表达更强烈，作为一种叫做生长抑素的神经递质的受体。在随后对人类和黑猩猩细胞的比较中，研究人员证实了这种蛋白质表达的提高SSTR2在人体皮质细胞中。此外，当研究人员将黑猩猩细胞和人细胞暴露给结合的小分子药物SSTR2他们发现，人类的神经元对药物的反应要比黑猩猩的细胞强烈得多。

这表明了一种方式，通过这种方式，人类皮层回路中的神经元活动可以被神经递质改变。有趣的是，这种神经调节活动也可能与疾病有关SSTR2已被证明与脑部疾病有关。

“灵长类动物的演变可能涉及为神经电路增加复杂的神经调节特征，这在某些条件下可以扰乱并增加对神经精神疾病的敏感性，”Paşca说。

弗雷泽说，这些结果基本上证明了“我们在这些融合细胞中看到的活性实际上与细胞生理学有关。”

调查极端差异

发表在自然遗传学在美国，研究小组将他们的融合细胞诱导成颅神经嵴细胞，这种细胞会生成颅骨和面部的骨骼和软骨，并决定面部外观。

David Gokhman说：“我们对这些类型的细胞感兴趣，因为面部差异被认为是人类和黑猩猩之间最极端的解剖差异——而这些差异实际上影响到我们行为和进化的其他方面，如进食、感官、大脑扩展和语言。”，弗雷泽实验室的博士后学者，该论文的主要作者自然遗传学纸。“此外，人类最常见的先天性疾病与面部结构有关。”

在融合后的细胞中，研究人员发现了一种基因表达途径，这种途径在黑猩猩的细胞中比在人类的细胞中更活跃——有一种特定的基因叫做EVC2，在黑猩猩中出现六倍活跃。现有的研究表明，有无效的人EVC2基因的脸比其他的更平坦，这表明该基因可以解释为什么人类的脸比其他灵长类动物更平坦。

更重要的是，研究人员确定了与非活动相关的25个可观察面部特征EVC2人类和黑猩猩之间有明显的不同，其中23个与研究人员预测的方向不同，如果是更低的EVC2人类的活动。在后续的实验中，研究人员减少了EVC2在老鼠身上，啮齿动物的脸也变得更平坦。

工具箱里的另一个工具

这个新的实验平台并不打算取代现有的细胞比较研究，但研究人员希望它能支持许多关于人类进化和总体进化的新发现。

弗雷泽说:“人类发展和人类基因组已经得到了很好的研究。”“我的实验室对人类进化非常感兴趣，但是，因为我们可以建立在如此丰富的知识基础上，这项工作也可以揭示更广泛的进化过程的新见解。”

展望未来，弗雷泽实验室正在努力将融合细胞分化成其他类型的细胞，如肌肉细胞、其他类型的神经元、皮肤细胞和软骨，以扩大他们对独特人类特征的研究。与此同时，Pașca实验室对研究星形胶质细胞相关的基因差异感兴趣。星形胶质细胞是位于中枢神经系统的大型多功能细胞，科学家们往往忽视星形胶质细胞，而倾向于研究更活跃的神经元。

“当人们经常思考神经元是如何进化的时候，我们不应该低估星形胶质细胞在进化过程中的变化。人类星形胶质细胞和其他灵长类动物的星形胶质细胞之间的大小差异是巨大的。”Pașca说。“我的导师、已故的本·巴雷斯(Ben Barres)称星形胶质细胞是‘人类的基础’，我们绝对认为他说对了。”

引用:

《灵长类细胞融合解开神经发育中的基因调节差异》，作者:Rachel M. Agoglia, Danqiong Sun, Fikri Birey, Se-Jin Yoon, Yuki Miura, Karen Sabatini, Sergiu P. Pașca和Hunter B. Fraser, 2021年3月17日，自然。
DOI：10.1038 / S41586-021-03343-3

“人 - 黑猩猩融合细胞揭示了CIS-SCalicatory Diversing is Skeletal Evolution”，David Gokhman，Rachel M. agoglia，Maia Kinnebrew，Wei Gordon，Danqiong Sun，Vivek K. Bajpai，Sahin Naqvi，Coral Chen，Anthony Chan，Chider Chen，Dmitri A. Petrov，Nadav Ahituv，Holdhao Zhang，Yuji Mishina，Joanna Wysocka，Rajat Rohatgi和Hunter B. Fraser，2021年3月17日，自然遗传学。
DOI: 10.1038 / s41588 - 021 - 00804 - 3

斯坦福大学的合著者自然纸是前研究助理丹琼孙，博士后学者Fikri Birey，高级研究科学家Se-Jin Yoon，Postdoctoral Scholar Yuki Miura和前研究助理Karen Sabatini。

这项工作由斯坦福生物x跨学科计划种子基金、美国国立卫生研究院、国防部、斯坦福计算、进化和人类基因组学中心、斯坦福医学院院长奖学金、MCHRI、美国癫痫学会、斯坦福大学吴Tsai神经科学研究所关于大脑再生和人类大脑器官发生的大想法奖、关研究基金、纽约干细胞罗伯逊研究员奖和陈扎克伯格本巴雷斯研究员奖。

斯坦福大学的合著者自然遗传学纸是研究生Maia Kinnebrew;前本科魏戈登;前技术人员岘港区孙;博士后研究员Vivek Bajpai和Sahin Naqvi;Dmitri Petrov，米歇尔和凯文道格拉斯人文与科学学院教授;乔安娜·沃斯克萨，卡车洛克教授和发展生物学教授;yabo124rajat rohatgi，生物化学和医学副教授。yabovip2021旧金山加利福尼亚大学的研究人员;密歇根大学安娜堡;yerkes国家灵长类动物研究中心; Emory University School of Medicine; and University of Pennsylvania are also co-authors.

这项工作由人体边疆，Rothschild和Zuckerman奖学金以及国家卫生研究院资助。

弗雷泽是斯坦福生物X，妇幼保健研究所（MCHRI）和斯坦福癌症研究所的成员。Paşca是斯坦福Bio-X，MCHRI和吴廷神市学院的成员，以及斯坦福·科学H的教师研究员。