当类器官遇到冠状病毒时:评估潜在的冠状病毒药物靶点

野生型和突变型类器官的病毒感染

SARS-CoV-2(核衣壳红色)能有效感染野生型人类肠道类器官(左图),而tmprss2缺陷的类器官完全缺乏病毒(右图)。细胞核呈灰色,phalloidin(绿色)显示肌动蛋白丝。作者:Joep Beumer, Hubrecht Institute版权所有

来自Hans Clevers小组的研究人员与Bart Haagmans小组(Erasmus MC)合作建立了一个有机生物库,以寻找对SARS-CoV2感染传播至关重要的基因。他们的研究发表在自然通讯,并强调了类器官在冠状病毒基础研究中的用处,并强调了潜在的药物靶点。

类器官是由模拟器官功能的干细胞生长而成的微小3D结构。此前,研究人员已经成功地开发出各种器官的类器官模型,包括肠道、肺、子宫,甚至蛇毒腺。这些类器官已被证明在诊断、预测患者的治疗反应以及揭示组织和罕见细胞类型发展的秘密方面是有用的。

宿主因素

研究人员可以为特定目的增加器官培养的复杂性。例如,他们可以将免疫细胞添加到肿瘤的类器官中,以研究治疗的效果,或者将病原体注射到类器官中,以模拟它们对细胞的影响。后一种方法最近被用于模拟人类细胞中的冠状病毒感染。关于冠状病毒——以及一般病毒——的关键问题之一是,它利用什么因素进入人类细胞并复制。这些所谓的宿主因子可能是有吸引力的药物靶点,以影响病毒的复制和传播。

肠道类器官生物库

为了进一步了解对冠状病毒的复制和传播特别重要的宿主因素,汉斯·克利夫斯和巴特·哈格曼斯团队开发了一个生物库突变体肠道瀑样。这意味着,模仿肠道生物学的类器官在宿主因子中包含各种突变,这些突变此前被发现与冠状病毒有关。yabo124这些突变引起宿主因子活性的变化。

以TMPRSS2为治疗靶点

因此,研究人员给突变的类器官注射SARS-CoV-2-是病毒造成的新型冠状病毒肺炎-研究突变对病毒复制和传播的影响。除此之外,他们还确定了参与这一过程的基因TMPRSS2:具有TMPRSS2不功能的类器官显示出病毒复制和传播的减少。因此,这种基因可能是这种冠状病毒有吸引力的治疗靶点。最近已经开发出TMPRSS2的特异性抑制剂。

人类模型的相关性

此前,研究使用动物细胞系(最重要的是非洲绿猴)来确定冠状病毒的治疗靶点。这些细胞系易于处理,但不能完全再现作为SARS-CoV-2靶点的人类细胞的生物学特性。yabo124抗疟疾药物氯喹证明了这一点,在这些细胞系中,它被发现对SARS-CoV-2感染有效,但是在临床试验中对病人无效。这表明细胞系不能充分预测人类治疗的有效性。当使用突变的细胞系而不是以前使用的细胞系重复氯喹实验时,研究小组观察到没有治疗效果。换句话说,类器官研究的结果与临床试验的结果相似,这表明,与动物细胞系相比,类器官可能更适合预测人类的治疗效果。

未来的病毒

汉斯·克利夫斯(Hans Clevers)和巴特·哈格曼斯(Bart Haagmans)的研究小组在《自然通讯》(Nature Communications)上发表了他们的研究,强调了类器官对冠状病毒研究的相关性。此外,他们确定TMPSS2是SARS-CoV2的潜在治疗靶点。他们新开发的生物库还可以帮助筛查未来出现的病毒,以快速识别治疗靶点。

参考:“CRISPR / Cas9转基因瀑样生物揭示基本冠状病毒的宿主因素”•Beumer, Maarten h·吉尔茨集市m·拉默斯先生Jens Puschhof Jingshu张本世纪范德法特,安娜·z . Mykytyn蒂姆•i Breugem Riesebosch谋求,黛比Schipper Petra b . van den德尔,一切有意思的维姆·德·刘,公爵卡耶塔诺Pleguezuelos-Manzano,Georg Busslinger, Bart L. Haagmans和Hans Clevers, 2021年9月17日,自然通讯(2021)。

Hans Clevers是Hubrecht研究所和公主Máxima儿童肿瘤学中心的首席研究员,乌得勒支大学和乌得勒支大学的分子遗传学教授,Oncode研究员。

巴特·哈格曼斯(Bart Haagmans)是鹿特丹伊拉斯谟大学医学中心病毒科学系的首席研究员。

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